文 | 創(chuàng)業(yè)最前線 張玨
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科創(chuàng)板或?qū)⒂瓉?lái)一家成立近20年的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司。
今年7月4日，武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“禾元生物”）在科創(chuàng)板IPO提交注冊(cè)。
禾元生物因其核心業(yè)務(wù)“稻米造血”而廣受關(guān)注，也成為證監(jiān)會(huì)6月宣布“重啟未盈利企業(yè)科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)”以來(lái)，首家通過上市審議的生物醫(yī)藥企業(yè)。
所謂稻米造血，就是將編碼人血清白蛋白的基因?qū)胨净蚪M，通過轉(zhuǎn)基因水稻種子表達(dá)和生產(chǎn)重組人血清白蛋白。傳統(tǒng)生產(chǎn)人血清白蛋白則主要依靠血漿分離技術(shù)，即從健康人血漿中分離提純獲得。
人血清白蛋白用于治療低蛋白血癥、失血性休克、燒傷等危重癥，屬于臨床剛需產(chǎn)品。中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2025年達(dá)425億元，60%依賴進(jìn)口。
禾元生物最后一輪融資為2022年P(guān)re-IPO輪融資，募資5.56億元，投后估值51.57億元，目前已有一項(xiàng)產(chǎn)品被納入國(guó)家藥監(jiān)局優(yōu)先審評(píng)通道。
這符合科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的核心標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，且生物醫(yī)藥企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)。
然而，禾元生物的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)卻暴露出技術(shù)突破與商業(yè)化之間的鴻溝。
2019年至2024年，公司累計(jì)凈虧損超過7億元，賬上現(xiàn)金消減加快，可公司在資金緊張的情況下，過會(huì)前將募資額從原計(jì)劃的35億元大幅下調(diào)至約24億元。
而這項(xiàng)技術(shù)還將面臨純度控制和放大生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，在這樣的背景下，禾元生物“稻米造血”的商業(yè)化前景究竟有多大的可信度？
01 稻米造血：專利陰影下的技術(shù)創(chuàng)新
禾元生物由武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊代常于2006年創(chuàng)立，楊代常是中國(guó)著名水稻遺傳學(xué)家、雜交水稻研究先驅(qū)朱英國(guó)院士的首位碩博士生，曾在國(guó)際水稻研究所和美國(guó)Ventria Bioscience公司任職。
Ventria Bioscience是一家“植物制藥”技術(shù)公司，在植物源人源蛋白工業(yè)化生產(chǎn)方面屬于全球最早一批嘗試者。
正是創(chuàng)始人楊代常這一從業(yè)背景，使禾元生物將原本被用于食品和農(nóng)業(yè)的轉(zhuǎn)基因水稻技術(shù)，轉(zhuǎn)向通過水稻表達(dá)體系生產(chǎn)人血清白蛋白。
人血清白蛋白是臨床上廣泛使用的血液制品，既可用于燒傷、失血、手術(shù)創(chuàng)傷，也被用于肝硬化腹水等慢性疾病，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求量巨大，長(zhǎng)期以來(lái)高度依賴進(jìn)口，這也是國(guó)內(nèi)唯一允許進(jìn)口的血液制品。
中檢院批簽發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2023年國(guó)內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)批次超過4400批次，進(jìn)口產(chǎn)品占比60%；2024年，人血清白蛋白共批簽發(fā)5470批次，進(jìn)口產(chǎn)品占比提升至69%。
禾元生物提出的“稻米造血”路徑，是用植物表達(dá)系統(tǒng)解決血液制品供給瓶頸。
具體而言，公司通過基因工程將人白蛋白基因?qū)胨痉N子，利用水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)目標(biāo)蛋白。公司核心平臺(tái)包括水稻高效重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)（OryzHiExp）和純化技術(shù)平臺(tái)（OryzPur）。
招股書顯示，目前表達(dá)量已經(jīng)從早期的每公斤稻谷產(chǎn)2.75克白蛋白，提升至20-30克。理論上，植物系統(tǒng)與酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞相比，固定投資和生產(chǎn)成本更低，產(chǎn)能上限更高，同時(shí)避免潛在病毒和人源污染風(fēng)險(xiǎn)。
不過，這一技術(shù)自20世紀(jì)90年代提出以來(lái)，全球至今尚無(wú)同類產(chǎn)品真正完成商業(yè)化。Albumedix公司、Ventria Bioscience的重組人血清白蛋白均只可用作藥用輔料或科研試劑。
禾元生物核心產(chǎn)品HY1001重組人白蛋白注射液自2017年獲得國(guó)內(nèi)臨床批件以來(lái)，先后完成多中心III期臨床試驗(yàn)，2024年9月已遞交上市申請(qǐng)，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)程序。
圖 / 禾元生物官網(wǎng)
HY1001在確證性臨床研究中成功達(dá)到研究終點(diǎn)，針對(duì)肝硬化導(dǎo)致的低白蛋白血癥患者，HY1001以20g/天的劑量連續(xù)給藥14天后，在提升血清白蛋白水平方面的療效不劣于目前的人血漿來(lái)源白蛋白。這種療效在隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定，且安全性良好。
這一結(jié)果意味著，HY1001有望成為傳統(tǒng)人血漿白蛋白的有力替代品。
在海外，HY1001也同步推進(jìn)美國(guó)注冊(cè)申報(bào)。然而創(chuàng)始人的老東家Ventria Bioscience卻成為公司的“隱患”。
2020年12月，Ventria以專利侵權(quán)為由向美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)（ITC）申請(qǐng)337調(diào)查，并于次年2月在美國(guó)堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟。
2022年9月，ITC作出終裁：禾元生物聚合體含量低于2%的產(chǎn)品不得在美國(guó)銷售，這意味著HY1001將被美國(guó)市場(chǎng)拒之門外。
禾元生物在2024年又進(jìn)行了反擊。當(dāng)年，公司向美國(guó)特拉華州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟，指控Ventria侵犯其多項(xiàng)美國(guó)專利，要求賠償利潤(rùn)損失等。
2025年2月，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院已作出判決，維持337調(diào)查終裁結(jié)果。2025年6月，法院將堪薩斯州訴訟與特拉華州訴訟合并審理，目前尚未作出判決。
還未有商業(yè)化產(chǎn)品，這家創(chuàng)新公司就已經(jīng)被官司纏上。
02 六年虧損七億：分散的股權(quán)與資金焦慮
早在2022年底，禾元生物就首次向科創(chuàng)板提交IPO申請(qǐng)。
當(dāng)時(shí)的招股書顯示，公司計(jì)劃募資35億元。但在監(jiān)管問詢、市場(chǎng)環(huán)境波動(dòng)、申報(bào)更新等多因素影響下，公司歷經(jīng)近兩年審議才最終在2025年7月1日過會(huì)，并在3天后提交注冊(cè)。
與最初版本相比，公司募資計(jì)劃出現(xiàn)明顯縮減。根據(jù)最終上會(huì)稿，募資總額降至約24億元：用于產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)投入、新藥研發(fā)項(xiàng)目，以及補(bǔ)充流動(dòng)資金。
但令人不解的是，禾元生物在今年3月版本的招股書中，募資計(jì)劃還保持了35億元，短短幾個(gè)月就縮減了11億元的資金需求。
根據(jù)科創(chuàng)板IPO常見比例按對(duì)應(yīng)稀釋25%的股份推算，募資35億發(fā)行后估值為140億元。如果只募資24億元，估值將大幅降低至96億元，縮水約三分之一。
此外，禾元生物的股權(quán)結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，公司共有134名股東。楊代常作為實(shí)際控制人，直接持股僅15.03%，位列第一大股東。為維持控制權(quán)，楊代常通過多重安排控制公司29.25%表決權(quán)。
禾元生物前10大股東合計(jì)持股約59.24%，其余124名股東分享剩余40.76%股權(quán)。大量股東持股比例極小，排名靠后的股東持股僅0.01%-0.02%，且大量為個(gè)人股東。
圖 / 東方財(cái)富網(wǎng)（禾元生物部分股東持股情況）
招股書顯示，機(jī)構(gòu)或公司持股較高的僅有上海同盛7.49%、貝達(dá)藥業(yè)7.47%、光谷生物基金3.94%，以及倚鋒睿意3.77%。
相比之下，近期申報(bào)港股IPO的生物醫(yī)藥企業(yè)通常有更多知名機(jī)構(gòu)或藥企參與投資，而禾元生物為何個(gè)人股東的數(shù)量遠(yuǎn)超機(jī)構(gòu)股東？
對(duì)此，禾元生物解釋稱，公司成立于2006年，核心產(chǎn)品長(zhǎng)期處于研發(fā)階段，持續(xù)的資金需求迫使公司引入大量自然人投資者。此外，2015-2018年公司在新三板掛牌期間，通過公開交易和定向增發(fā)進(jìn)一步引入散戶投資者。
值得注意的是，楊代常之子YANG CLIFF YANG擔(dān)任公司董事，通過禾眾共創(chuàng)間接持股0.1492%。YANG CLIFF YANG 在2024年11月正式入職公司，當(dāng)年領(lǐng)取了51.35萬(wàn)薪酬，此前四年其一直為公司提供咨詢服務(wù)，領(lǐng)取顧問薪酬。
2019年至2024年，公司累計(jì)凈虧損超過7億元。2022年至2024年分別虧損1.44億元、1.87億元以及1.51億元。
由于尚無(wú)商業(yè)化藥品，主要營(yíng)收大多來(lái)自藥用輔料和科研試劑：2022年度約1339萬(wàn)元，2023年度約2426萬(wàn)元，2024年度約2521萬(wàn)元。
雖然公司營(yíng)收有所上升，但和同期研發(fā)投入比顯得捉襟見肘：2022年至2024年，研發(fā)費(fèi)用分別為1.1億元、1.59億元以及1.16億元。
除HY1001外，另有7款在研產(chǎn)品覆蓋抗炎（HY1002）、抗腫瘤（HY1003）、罕見病等領(lǐng)域，這樣廣闊的適應(yīng)癥覆蓋，對(duì)一家規(guī)模不大的生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)較為勉強(qiáng)。
公司在2024年底前現(xiàn)金儲(chǔ)備已降至約1.6億元，而其首次沖刺科創(chuàng)板IPO之際、即2022年底時(shí)，賬上還有3.87億元。
禾元生物2022年底資產(chǎn)負(fù)債率為18.82%，到2023年底上升至23.97%，2024年底進(jìn)一步升至43.38%，兩年內(nèi)翻倍，資產(chǎn)負(fù)債表承壓明顯，短期和長(zhǎng)期借款大幅增長(zhǎng)。
再加之，海外市場(chǎng)仍需公司投入資源應(yīng)對(duì)與Ventria Bioscience的專利訴訟。相關(guān)律師費(fèi)用、和解談判與其他潛在花銷均是一筆不小的運(yùn)營(yíng)開支。資金緊缺之下，禾元生物或不得不加快推進(jìn)上市進(jìn)程。
03 商業(yè)化難題：生產(chǎn)放大與市場(chǎng)接受度存疑
當(dāng)前，國(guó)內(nèi)人血清白蛋白不僅依賴進(jìn)口，且價(jià)格不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價(jià)格仍維持在300-600元/10克。
天壇生物、華蘭生物等傳統(tǒng)血制品企業(yè)雖占據(jù)主導(dǎo)地位，但受制于血漿站數(shù)量限制和原料短缺，增長(zhǎng)空間有限。且血漿分離工藝復(fù)雜，進(jìn)一步導(dǎo)致白蛋白價(jià)格居高不下。
在眾多藥企尋找替代路徑的過程中，除了植物表達(dá)系統(tǒng)外，酵母表達(dá)系統(tǒng)也曾被寄予厚望。
此前，三菱田邊制藥曾在日本嘗試通過畢赤酵母體系生產(chǎn)重組人白蛋白Medway，但因臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假，該產(chǎn)品在2009年即被撤市。
不過，近期國(guó)內(nèi)的生物制藥公司安睿特宣布其通過酵母表達(dá)系統(tǒng)的重組人白蛋白產(chǎn)品完成國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示療效與人血白蛋白相當(dāng)，且在療效維持時(shí)間上更具優(yōu)勢(shì)。
禾元生物披露數(shù)據(jù)稱，目前重組人血白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未來(lái)隨著技術(shù)升級(jí)迭代帶動(dòng)表達(dá)量的提升，成本有望進(jìn)一步降至7-10元/g。實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)后，生產(chǎn)成本將遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。
在產(chǎn)業(yè)層面，這一項(xiàng)目的意義在于兩點(diǎn)：一是技術(shù)路徑，植物體系較酵母體系固定投資小、理論產(chǎn)能大；二是市場(chǎng)規(guī)模大。
然而，這一技術(shù)同樣面臨長(zhǎng)期未解的生產(chǎn)放大和安全性難題。
首先，重組人白蛋白的單次用量比單抗藥物高200倍。按照每劑20克計(jì)算，任何微量雜質(zhì)或聚合物的殘留，都可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)甚至過敏性休克。
禾元生物在招股書中披露，HY1001需將宿主蛋白雜質(zhì)含量控制在0.00001%以下，相比抗體藥要求高百倍以上。
此類指標(biāo)在小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)和批次驗(yàn)證中可控，但放大到萬(wàn)噸級(jí)工廠持續(xù)生產(chǎn)，長(zhǎng)期一致性和穩(wěn)定性尚無(wú)全球先例。
公司雖已獲得GMP生產(chǎn)許可證，但是否能夠按臨床標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)供貨，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。（編者按：GMP即Good Manufacturing Practice的縮寫，中文含義是“良好生產(chǎn)規(guī)范”，是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。）
此外，公司還要種植大面積水稻。招股書顯示，公司在湖北及西部地區(qū)均設(shè)有藥用水稻種植基地，2025年在中國(guó)西部的種植面積已超過9000畝，規(guī)?；a(chǎn)后公司需持續(xù)獲得較大規(guī)模的種植用地以滿足公司產(chǎn)能需求。
以每公斤稻谷產(chǎn)出20–30克重組白蛋白計(jì)算，假設(shè)年產(chǎn)目標(biāo)為100噸蛋白，理論上需要處理約330萬(wàn)–500萬(wàn)公斤稻谷，對(duì)種植規(guī)模、倉(cāng)儲(chǔ)和運(yùn)輸均是不小的長(zhǎng)期投入。
其次，植物源體系在純化和殘留核酸去除方面工藝復(fù)雜。公司資料提到，HY1001需通過多級(jí)純化和層析去除植物源特異雜質(zhì)，且最終產(chǎn)品需符合注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
業(yè)內(nèi)公開信息顯示，過去十余年，酵母和動(dòng)物細(xì)胞體系均未解決生產(chǎn)成本和純度穩(wěn)定性的平衡問題。禾元的植物生產(chǎn)方案是否能在放量后保持一致性，仍有不確定性。
第三，即便HY1001短期內(nèi)獲批，市場(chǎng)接受和醫(yī)保談判也需要周期。
公司在2023-2024年密集簽訂多份渠道合作協(xié)議，與國(guó)藥控股、貝達(dá)藥業(yè)、九州通等國(guó)內(nèi)大型藥品分銷商建立銷售網(wǎng)絡(luò)。
禾元生物曾樂觀預(yù)測(cè)，HY1001上市次年即2026年銷售收入可達(dá)4.44億元，2030年攀升至15.67億元。但在缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)、尚無(wú)同類產(chǎn)品規(guī)模應(yīng)用的情況下，是否能被市場(chǎng)廣泛接受，存在很大不確定性。
而在美國(guó)市場(chǎng)，禾元生物與老東家Ventria Bioscience的專利糾紛官司未決，一旦專利有效性在后續(xù)訴訟中被確認(rèn)，禾元的產(chǎn)品即使工藝不同，也可能面臨賠償和禁售風(fēng)險(xiǎn)，是否對(duì)公司未來(lái)在美國(guó)市場(chǎng)準(zhǔn)入和知識(shí)產(chǎn)權(quán)穩(wěn)定性方面構(gòu)成障礙，仍需進(jìn)一步觀察。
總體來(lái)看，禾元生物目前面臨著技術(shù)、財(cái)務(wù)和市場(chǎng)多重風(fēng)險(xiǎn)疊加。在國(guó)內(nèi)政策支持下，科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)的重啟為公司打開了融資通道。然而，回到基本面，能否兌現(xiàn)投資回報(bào)與產(chǎn)業(yè)預(yù)期，仍需時(shí)間和真實(shí)世界的檢驗(yàn)。