界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

近日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心網(wǎng)站顯示，合肥天匯生物科技有限公司（下稱“天匯生物”）的重組人胰島素腸溶膠囊（ORMD-0801）申報上市，用于治療口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者。

這也是全球范圍第一個申報上市的口服胰島素，胰島素的口服夢再一次引發(fā)關(guān)注，但與此同時，對于這款口服胰島素的有效性等，也出現(xiàn)了許多爭議。

對此，天匯生物4月27日向界面新聞記者稱，這是一個新時代到來，新的技術(shù)帶來新的給藥方式，公司對產(chǎn)品充滿信心。

那么，胰島素口服，真的可以嗎？

海外臨床已經(jīng)失敗，國內(nèi)臨床設(shè)計“難度更低”

今年是人工胰島素發(fā)明的第一百年，從被發(fā)明的那一刻起，胰島素便成為全球數(shù)以億計糖尿病患者維系生命的重要藥品。但一直以來，胰島素都只有注射劑型，日復(fù)一日的扎針給糖尿病患者帶來了極大的不便。因而，胰島素能否有口服劑型，一直是許多患者的夢想。

但目前，全球范圍內(nèi)暫無獲批上市的口服胰島素劑型。由此，天匯生物的這一款產(chǎn)品也成為了全球首款申報上市的口服胰島素制劑。

所謂“重組人胰島素腸溶膠囊”，顧名思義，該產(chǎn)品要能在患者口服后穿越胃部來到腸內(nèi)，繼而透過腸道黏膜進入血液，最終發(fā)揮胰島素作用。但胰島素屬于蛋白質(zhì)類物質(zhì)，考慮到蛋白質(zhì)在消化道內(nèi)可能遭受胃酸的破壞、胃的機械動力碾壓、蛋白酶的分解以及腸道的吸收障礙等一系列影響其發(fā)揮功能的“關(guān)卡”?；诖?，口服胰島素絕非易事。

而對于這款口服胰島素產(chǎn)品的爭議首先來自于，其在國外的臨床試驗已經(jīng)失敗了。

天匯生物的這款重組人胰島素腸溶膠囊（ORMD-0801）是一款引進產(chǎn)品，來自于以色列Oramed公司。它同樣在海外進行著臨床試驗。因此，當海外的臨床試驗給出失敗結(jié)論，實際也就是對這一產(chǎn)品的臨床效果表達了“不看好”的觀點。

今年1月11日，Oramed公司宣布，其口服胰島素膠囊ORMD-0801的3期多中心臨床試驗既沒有達到主要終點，也沒有達到次要終點。基于臨床試驗結(jié)果，Oramed希望停止該口服胰島素的II型糖尿病的臨床研究。簡單來說，Oramed對于這款口服胰島素的臨床試驗失敗了。

而天匯生物則對界面新聞表示，Oramed公司宣布在美國開展的3期臨床沒有達到主要終點和次要終點，“只是一個研究結(jié)果而已，絕對不會影響公司對這個產(chǎn)品的預(yù)期”。

天匯生物目前沒有公開口服胰島素膠囊ORMD-0801在國內(nèi)臨床試驗方案和相關(guān)數(shù)據(jù)。而對于此前報道的其國內(nèi)臨床方案，該公司也沒有否認。

這一產(chǎn)品在海內(nèi)外的臨床試驗方案，主要有三點差異。

一是從入組人數(shù)上來說，國內(nèi)臨床試驗入組522人，國外臨床試驗入組710人。從統(tǒng)計學來看，樣本量越小，研究結(jié)果會越不穩(wěn)定，可信度越低。

二是，國內(nèi)外臨床試驗患者入組的標準并不一樣。國內(nèi)入組需要患者對1-2種口服降糖藥治療療效不佳，患者的BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）在18.5-30 kg/m2；海外臨床試驗中則需要患者接受過2-3種口服降糖藥治療，患者BMI為25-40 kg/m2。

BMI是目前判斷超重及肥胖程度的常用臨床指標。理論上，這一數(shù)字越大，患者的肥胖程度也越嚴重，2型糖尿病病情也相對更加重。由此推斷，國內(nèi)試驗患者的糖尿病病情，大概率不如海外患者嚴重。當然，判斷糖尿病嚴重程度的因素非常多。

三是，兩個試驗的用藥劑量并不相同。國內(nèi)患者用藥劑量更高，具體為國內(nèi)藥物的規(guī)格為16mg，每日3次，每次口服1-3粒；海外試驗藥物分為兩組，第一組為每晚服用一次，每次8mg；第二組為每晚及早餐前15分鐘各服用一次，每次8毫克。

簡而言之，天匯生物在國內(nèi)的臨床試驗方案，要比海外的人數(shù)更少、病情更輕、但使用的劑量更大。從理論上說，這是個成功難度更低的臨床試驗。

對于前述試驗對比，天匯生物表示，國內(nèi)外的3期臨床方案確實不同；其和Oramed公司擁有兩個不同的3期研究方案，得到不同的研究結(jié)果很正常；從另一個角度說明，天匯生物目前采取的研究方案，其結(jié)果更符合試驗預(yù)期。

巨頭們的嘗試都已失敗

而不僅是Oramed的臨床試驗失敗了，海外的胰島素巨頭們，此前對于口服胰島素的研發(fā)嘗試，都以失敗或是放棄而告終。

2012年，諾和諾德曾高調(diào)宣布將投資36億美元開發(fā)口服胰島素。四年后，即2016年上半年，諾和諾德宣布完成口服胰島素項目OI338GT的2a期臨床試驗，并在2017年美國糖尿病協(xié)會科學年會及歐洲糖尿病研究學會年會公布數(shù)據(jù)，顯示OI388GT在控制血糖水平方面與賽諾菲注射甘精胰島素效果一致。

當然，2a期臨床試驗也意味著，這還只是個早期的臨床試驗。隨后在2016年10月，諾和諾德宣布終止OI338GT項目，官方理由是“出于對前期高昂投入商業(yè)運作的考慮”。

4月26日，有從事藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)的從業(yè)人員向界面新聞解釋，口服相對注射來說，生物利用度非低，所以口服用到的胰島素量會比注射大很多，這會出現(xiàn)產(chǎn)能壓力，也就需要投入；另外，由于要達到口服效果，在酸、酶保護以及促滲透方面是添加了諸多輔料，工藝要求非常高，和普通的口服制劑不是一個難度等級，難度大，風險大且投入高。同時，該人士認為，目前關(guān)鍵問題是口服能否達到降糖效果仍是存疑的。

除了諾和諾德，折戟的公司還有很多?！皠裢恕崩碛芍?，除了投入端風險的壓力，還有是否被臨床認可，以及能否達到商業(yè)化預(yù)期。

2006年，美國食品和藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）曾批準上市了首個吸入胰島素——輝瑞的Exubera。后來因為給藥靈活性差，臨床接受度低，產(chǎn)品在第二年就退市了。投入的27億美元也打了水漂。

2014年，F(xiàn)DA又批準了另一款吸入胰島素——賽諾菲的Afrezza。這款藥投入了20億美元，耗時7年，賽諾菲與研發(fā)企業(yè)MannKind簽訂協(xié)議，以最高9.25億美元拿下該產(chǎn)品的研發(fā)和銷售權(quán)，首付款達1.5億美元。但是，這款藥也因為生物活性峰值較低，長期用藥還有影響肺功能風險等原因，沒有被市場認可。上市前9個月后，銷售收入為500萬歐元，約合494.8萬美元，與年銷6億美元的預(yù)期相差巨大，還不抵首付款的零頭。2016年，賽諾菲也放棄了這一產(chǎn)品。

雖然前述產(chǎn)品是吸入劑型，與口服不一致，但也顯示了胰島素要突破注射劑一事，難度不小。不過，諾和諾德近期又有探索口服劑型的動作。據(jù)2019年2月8日《科學》（Science）雜志報道，麻省理工學院、布萊根婦女醫(yī)院及諾和諾德的研究人員開發(fā)出了一種可口服的胰島素膠囊。

天麥生物的糖尿病布局

無論是諾和諾德、輝瑞還是賽諾菲，都是制藥企業(yè)的頭部公司，研發(fā)實力強且研發(fā)投入高。當前，與它們相比，天匯生物及其股東合肥天麥生物科技發(fā)展有限公司（天麥生物”）暫時不在水平。

據(jù)天眼查，天匯生物是天麥生物參股的公司，持股比例不詳，成立于2012年，高小明在天匯生物擔任董事長。高小明是天麥生物創(chuàng)始人。

作為本土胰島素企業(yè)，從獲批產(chǎn)品數(shù)量來看，天麥生物遠不及通化東寶和甘李藥業(yè)。目前，天麥生物僅擁有四款獲批產(chǎn)品。在2021年的胰島素集采中，該公司全線中標，中標價格為“前三低”，以價換量的意志明顯，但也顯示了其當前市占率低、話語權(quán)弱的狀態(tài)。

因此，天麥生物急需一款產(chǎn)品來證明其在胰島素行業(yè)擁有競爭力。

天麥生物的創(chuàng)始人是高小明，他最早是諾和諾德胰島素產(chǎn)品的代理商，也是諾和諾德第一支胰島素進入中國的推手之一。十多年代理商生涯后，2005年，高小明成立了合肥生命科技園投資開發(fā)有限公司，開啟自己的胰島素生意。

2009年，在和以色列BTG團隊建立合作關(guān)系后，天麥生物也擁有了胰島素生產(chǎn)的核心技術(shù)。胰島素原料生產(chǎn)擁有一定的專業(yè)壁壘，而以色列BTG團隊是國際知名掌握胰島素研發(fā)和生產(chǎn)核心技術(shù)的“四大家族”之一。也就是，“拿來主義”之后，天麥生物形成了獨立的規(guī)?；a(chǎn)胰島素的能力。

2010年，高小明投資了合肥天麥生物科技發(fā)展有限公司，也就是天麥生物，專門生產(chǎn)注射胰島素全系列產(chǎn)品，進一步布局各類產(chǎn)品觸達終端市場。2012年，投資了合肥天匯孵化科技有限公司，專門研發(fā)口服胰島素的給藥技術(shù)，這家公司也就是2015年和以色列Oramed公司合作開發(fā)口服胰島素的公司，也就是當前的天匯生物，發(fā)展高端劑型。

由此可見，天麥生物正在一步一步布局胰島素。

在2016年11月底，天麥生物遇到“貴人”，和華潤醫(yī)藥簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，方向是重組人胰島素領(lǐng)域，開發(fā)胰島素重組蛋白技術(shù)及系列產(chǎn)品。

當時的華潤醫(yī)藥剛剛上市，作為華潤系內(nèi)“最年輕”的上市公司，華潤醫(yī)藥已經(jīng)是內(nèi)地最大的非處方制藥商、第二大的分銷商，但由于業(yè)務(wù)中缺少生物制藥，所以急需填充此方向“彈藥”，天麥生物成為了它的選擇。

這也使得天麥生物打上了“華潤持股”的標簽，截至目前，華潤醫(yī)藥仍然是天麥生物的重要股東。

后來，天麥生物也有了上市的想法。例如，2018年6月，譽衡藥業(yè)擬不少于40億購天麥生物部分股權(quán)引發(fā)劇烈關(guān)注。當時，天麥生物2017年的營收僅為144.49萬元，但在2018年至2020年的承諾凈利潤合計達到了18億元。2個月后，這起收購以失敗告終。

上市理想之下，除了胰島素，天麥生物也需要涉及更多的糖尿病領(lǐng)域。2018年中期，天麥生物發(fā)言要做慢病管理，布局之中，還出現(xiàn)了診所和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療。例如，心宜生物、宜糖診所、天麥宜糖APP等。

在2018年接受采訪時表示，高小明提出的是，期待天麥生物的口服胰島素產(chǎn)品在2020年面市。

2019年3月27日，天麥生物與以色列Oramed公司在北京舉辦了口服胰島素膠囊中國臨床試驗暨天麥生物和國藥控股戰(zhàn)略合作簽約儀式主題活動。

活動上，公司不僅宣布口服胰島素膠囊（ORMD-0801）獲得國家藥監(jiān)局批準即將展開中國地區(qū)臨床試驗，臨床試驗負責人為寧光院士，還宣布與國藥控股簽署的戰(zhàn)略合作協(xié)議將建立長期穩(wěn)定、緊密配合的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系實現(xiàn)資源對接和共享。

當前，在天麥生物的股東中，華潤醫(yī)藥、國藥控股等均在其中。據(jù)天眼查，華潤醫(yī)藥投資有限公司持股20%，是天麥生物的大股東；合肥生命科技園投資開發(fā)有限公司持股16.72%，該公司法定代表人、董事長兼總經(jīng)理為高小明，實控人為高晞宸；另外，國藥控股0.78%，高晞宸和高小明個人持股分別為2.48%和1.16%。

當前，和諸多慢病管理業(yè)務(wù)相比，口服胰島素應(yīng)當是天麥生物最看重的。在接受《21世紀經(jīng)濟報道》2019年采訪時，高小明表示，天麥生物投入在胰島素項目中的資金至少30億元。這也意味著，當前的口服胰島素項目一旦失敗，將有無數(shù)熱錢付之東流。