文|氨基財經(jīng)
PD-1賽道越來越熱鬧。3月24日，復宏漢霖的PD-1單抗斯魯利單抗獲批上市，中國醫(yī)藥市場迎來了第7款國產(chǎn)PD-1單抗。
如今PD-1單抗已經(jīng)成為全球最成熟的產(chǎn)品，相關(guān)統(tǒng)計顯示，全球PD-1靶點藥物臨床試驗總數(shù)量已超過3400余項，其中中國（CDE注冊）為675項，約占全球總數(shù)的20%，幾乎涵蓋所有的癌癥適應癥。
斯魯利單抗上市后，國內(nèi)PD-1市場的競爭將更加內(nèi)卷，再加上海外產(chǎn)品的沖擊，PD-1市場留給剩余創(chuàng)新玩家的時間已經(jīng)不多了。
受益于PD-1的火爆，免疫治療成為目前腫瘤領(lǐng)域受關(guān)注最高的療法。
但與PD-1火爆形成鮮明對比的是，同為免疫治療的CTLA-4抑制劑卻鮮有產(chǎn)品獲批，至今全球仍僅有百時美施貴寶（BMS）的伊匹木單抗（Y藥）一款產(chǎn)品上市。
你要知道，CTLA-4抑制劑才是世界上第一種獲批上市的免疫檢查點抑制劑。
早在2011年，Y藥就在日本獲批，開啟了免疫療法的先河，比第一款PD-1產(chǎn)品獲批整整早了三年?！癈TLA-4之父”詹姆斯·P·艾利森還因為發(fā)現(xiàn)CTLA-4蛋白，于2018年獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。
那究竟是何原因阻礙了CTLA-4靶點的發(fā)展呢？放眼未來，CTLA-4靶點又有怎樣的發(fā)展趨勢呢？
01 險些被放棄的“神藥”
雖然CTLA-4抑制劑開創(chuàng)了免疫療法的先河，但在剛推出的時候卻并不怎么受待見。
Y藥上市初期，盡管在惡性黑色素瘤的治療上療效突出，能夠有效延長患者的生存期，但無奈于過高的副作用幾率，大幅限制了它的使用場景。
根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，Y藥試驗組患者中位總生存期達10個月，對照組僅為6個月；Y藥組患者一年期生存率46%，對照組僅25%；Y藥組患者兩年期生存期24%，對照組僅14%。
雖然各項數(shù)據(jù)幾乎翻倍，但卻是用極高副作用概率換取而來的。作為免疫抑制劑，Y藥極容易過度激活免疫系統(tǒng)，超過70%的患者會出現(xiàn)腹瀉、皮疹等副作用，更有甚者還因免疫系統(tǒng)過度激活而死亡。
如此背景下，CTLA-4抑制劑頭上首款免疫療法的光環(huán)愈發(fā)暗淡，再加上后來PD-1抑制劑的強勢崛起，導致后續(xù)大量的藥企都“放棄”研發(fā)CTLA-4抑制劑，將研發(fā)的重點放到PD-1抑制劑之上。
回過頭來看，PD-1抑制劑的價值毋庸置疑，但CTLA-4抑制劑也并非一無是處。雖然CTLA-4抑制劑可能會導致嚴重的副作用，患者的整體數(shù)據(jù)也并沒有那樣亮眼，但在Y藥的患者中，卻出現(xiàn)了一批“超級幸運者”。
在Y藥的回訪中，3年存活率約25%，這一數(shù)據(jù)雖對比化療有了翻倍的進步，但概率卻依然很低。然而，當我們將時間軸繼續(xù)拉長至10年，就會驚人地發(fā)現(xiàn)，Y藥的10年存活率也同樣超過20%。
數(shù)據(jù)背后意味深長，Y藥并非無效，而是使用條件太過于嚴苛，極容易出現(xiàn)副作用反應。而一旦在正確的患者身上使用，那么就會出現(xiàn)這樣幾乎“治愈”的神奇情況。
如此來看，Y藥并非一款完美的產(chǎn)品，在它身上依然存在極大的改善空間，如果產(chǎn)品能夠進一步得到完善，那么CTLA-4抑制劑或?qū)⒋笥锌蔀椤?/p>
02 CTLA-4靶點機制爭議
雖然CTLA-4抑制劑被認定為第一代免疫抑制劑，但這個靶點的作用機制直到目前依然存在爭議。
最開始，CTLA-4抑制劑的機制被認定為解除對初始T細胞的“阻礙”，并準許它們在淋巴結(jié)中被激活，然后遷移到腫瘤部位對腫瘤細胞進行殺傷。
CTLA-4是一種與T細胞上的CD28有高度同源性的蛋白，他們都可以與B7分子（CD80和CD86）相結(jié)合。雖然這兩種細胞的同源性高達70%，但功能卻完全相反。
CD28屬于共刺激性免疫檢查點，與B7分子結(jié)合后，負責向T細胞傳遞激活信號，促進T細胞分化、增殖為效應細胞；而CTLA-4屬于共抑制性免疫檢查點，與B7分子結(jié)合后，負責向T細胞傳遞抑制信號，抑制T細胞的活性。
T細胞的活化激活總共需要兩步：首先T細胞需要完成抗原識別，即MHC呈遞的抗原信息與T細胞的TCR結(jié)合；然后需要協(xié)同共刺激分子，即B7蛋白與CD28受體蛋白結(jié)合，啟動免疫應答。
由于CTLA-4與B7分子的親和力更高，因此會競爭和阻斷CD28對T細胞的激活作用，從而造成對初始T細胞的“阻礙”，抑制T細胞的增殖和活化。CTLA-4抑制劑正是通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應細胞。
然而，隨著人們對于CTLA-4靶點的逐漸熟悉，行業(yè)中開始出現(xiàn)另一種關(guān)于CTLA-4靶點機制的推測，這也成為CTLA-4抑制劑的重要破局方向。
這種觀點認為，CTLA-4抑制劑并沒有通過阻斷CTLA-4與B7間的作用來發(fā)揮抗腫瘤功效，而是通過抗體Fc受體介導的ADCC效應，有效清除高表達CTLA-4的腫瘤局部調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），從而解除Treg的免疫抑制效應，達到抗腫瘤效果。
Treg細胞是一種抑制免疫功能的細胞，當T細胞與感染之間的戰(zhàn)爭結(jié)束后，Treg細胞就會發(fā)出攻擊停止信號，從而抑制免疫效應。
目前，究竟CTLA-4靶點的機制是免疫檢查點阻斷，還是Treg的清除，亦或者兩者共同起作用，仍存在很多的爭議。
對于藥企而言，究竟CTLA-4抑制劑是做成靶點阻斷為主的類型，還是做成Fc段介導的具備強ADCC效應的類型，依然是一個艱難的選擇。
盡管仍存在很多的不確定性，但新一代CTLA-4抑制劑已然成為業(yè)界研發(fā)的新方向，首先要做的就是降低毒副作用，一場CTLA-4抑制劑的減毒升維戰(zhàn)已經(jīng)打響。
03 CTLA-4抑制劑的減毒升維戰(zhàn)
縱觀全球CTLA-4抑制劑市場，創(chuàng)新是發(fā)展的主流方向，基于技術(shù)上的差異性，目前CTLA-4抑制劑已經(jīng)形成多個分支方向。
傳統(tǒng)CTLA-4抑制劑方面，唯一上市的Y藥，阿斯利康的曲美木單抗（Tremelimumab）被認為最有可能成為下一個上市的CTLA-4產(chǎn)品。
2020年，Tremelimumab與PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)用獲得FDA授予的一線治療肝細胞癌孤兒藥資格。目前Tremelimumab已經(jīng)完成臨床三期試驗。
創(chuàng)新方面，推出首款CTLA-4抑制劑的BMS公司依然走在行業(yè)前列。
在CTLA-4靶點新機制爭論出現(xiàn)后，BMS公司就開始對CTLA-4抑制劑做出重大改革，設計出產(chǎn)品BMS-986218，并于2017年進入臨床。這款創(chuàng)新型的產(chǎn)品正是應用了全新的Fc修飾來增強ADCC功能的理論，通過消除Treg達到效果，有望大幅降低毒副作用。
同樣針對Fc修飾來達到效果的，還有BMS的另一款產(chǎn)品BMS-986218，以及Agenus公司的AGEN1181等產(chǎn)品。
除了針對Fc的修飾，BMS公司還在Y藥基礎上，增加了掩蔽肽，從而形成新產(chǎn)品BMS-986249。這種產(chǎn)品可以利用腫瘤微環(huán)境中特定高表達的蛋白酶，來選擇性激活Y藥，減少外周組織的毒副作用。
基本上，目前所有新型CTLA-4抑制劑路線全是在BMS公司的兩種方法上進行迭代，而這些設計能否奏效，依然需要看后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。
國內(nèi)企業(yè)方面，天演藥業(yè)、信達生物、和鉑醫(yī)藥、祐和醫(yī)藥等設計的CTLA-4抑制劑，均屬于新一代CTLA-4抑制劑。除自主研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥在去年11月份剛剛耗資11.85億元收購了基石藥業(yè)CTLA-4單抗CS1002的大中華地區(qū)權(quán)益。
對于恒瑞醫(yī)藥這樣一家老牌企業(yè)而言，為何要耗資不菲去收購一個前景未被證明且處于臨床早期的CTLA-4抑制劑呢？
04 打破PD-1內(nèi)卷的排頭兵
恒瑞醫(yī)藥布局CTLA-4抑制劑，除了看重管線本身，更是一次針對未來的布局。
隨著PD-1行業(yè)內(nèi)卷的不斷加劇，為了獲得差異化競爭優(yōu)勢，PD-1聯(lián)合用藥已經(jīng)成為大多數(shù)藥企的破局方向。
起初，藥企將PD-1聯(lián)用的方向鎖定在化療和放療上。直至2015年，BMS公司Y藥聯(lián)合O藥的雙免疫療法在黑色素瘤適應癥獲得FDA批準，才成功讓免疫聯(lián)合治療方案逐漸被行業(yè)內(nèi)所接受。
按照主流的觀點，CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑相互協(xié)同。CTLA-4抑制，不僅可以促進更多免疫細胞的產(chǎn)生，還能清除掉腫瘤周圍起到反作用的Treg細胞，起到免疫增強的作用；而PD-1，則是阻斷腫瘤細胞的偽裝，讓T細胞火力全開，進一步放大免疫療法的療效。
今年3月18日，BMS公司的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1療法被獲批用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，讓LAG-3成為繼CTLA-4和PD-1后，全球第三個獲批的免疫檢查點抑制劑。
除CTLA-4和LAG-3，TIGIT也是目前比較接近于成藥的靶點，但可惜羅氏子公司基因泰克的TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯(lián)用方案，在3月30日以失敗告終，暫時無緣獲批上市。
過去兩年，幾乎所有靶點都進行過與PD-1的聯(lián)合試驗。但在所有的聯(lián)用靶點中，CTLA-4是除化療外，藥企開展聯(lián)合試驗最多的靶點，這使得CTLA-4抑制劑肩負起打破PD-1內(nèi)卷的重擔。
在2019年舉辦的歐洲醫(yī)學腫瘤學會年會上，BMS公司公布了Y藥聯(lián)合O藥黑色素瘤III期臨床研究CheckMate-067的5年結(jié)果。OY治療組5年總生存率52%，O藥單藥治療組5年總生存率44%，Y藥單藥治療組的5年總生存率26%，聯(lián)合用藥效果顯著。
也正是依靠與O藥的聯(lián)用方案，Y藥營收近三年的持續(xù)增長，年化復合增長率達16.6%。由此足以從側(cè)面說明，CTLA-4抑制劑與PD-1聯(lián)合用藥的爆發(fā)潛力。
尤其是國內(nèi)PD-1產(chǎn)品愈發(fā)內(nèi)卷的當下，BMS這種免疫聯(lián)合治療方案值得國內(nèi)公司學習，恒瑞醫(yī)藥耗巨資收購CTLA-4抑制劑背后，或也是為了自家PD-1產(chǎn)品進行鋪路。
畢竟，CTLA-4抑制劑已經(jīng)成為免疫聯(lián)合治療方案的關(guān)鍵一環(huán)，同時也是熱門雙抗產(chǎn)品的重要靶點?？捣缴锏腜D-1、CTLA-4雙抗產(chǎn)品已經(jīng)在去年9年申請上市，有望成為國內(nèi)首個上市的PD-1 雙特異性抗體；康寧杰瑞的PD-1、CTLA-4雙抗產(chǎn)品也剛剛完成三期臨床試驗。
中國藥企集中涌入PD-1賽道后，顯然產(chǎn)能已經(jīng)過剩，如何找到差異化的發(fā)展之路將是它們下一步需要考慮的問題，CTLA-4靶點或許正是差異化的答案之一。
通過與CTLA-4靶點聯(lián)用或是做成雙抗，能夠有效的讓自家PD-1產(chǎn)品走出紅海，獲得差異化市場競爭力。
隨著更多基于CTLA-4靶點產(chǎn)品的獲批，免疫聯(lián)合治療方案或?qū)⒅饾u成為主流，也有望進一步拉動PD-1產(chǎn)品的規(guī)模增長。