界面新聞記者 | 陳楊 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣 許悅
這是18年來，中國的國家免疫規(guī)劃首次擴容。
9月11日，國家衛(wèi)健委副主任、國家疾控局局長沈洪兵在新聞發(fā)布會上表示，今年國家將推出面向適齡女生的HPV疫苗（宮頸癌疫苗）接種服務(wù)，并且將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，保護女性的健康。
在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，國家免疫規(guī)劃由政府免費提供疫苗，旨提高人口整體健康水平，無論經(jīng)濟狀況如何，都能被惠及。在此之前，中國的免疫規(guī)劃疫苗覆蓋人群以6歲以下兒童為主，比如嬰兒出生后都要注射的卡介苗、乙肝疫苗等，針對青少年甚至成年人的少之又少。
近年來，有多種疫苗都曾經(jīng)被廣泛推薦納入國家免疫計劃，其中包括流感疫苗、肺炎疫苗等，而最終HPV疫苗成為了“幸運兒”。
這與其臨床獲益性有很大關(guān)系。2022年，國內(nèi)新發(fā)宮頸癌病例達到15.07萬例，整體發(fā)病呈上升趨勢且日漸年輕化。HPV病毒全稱為人乳頭瘤病毒，主要通過母嬰、性接觸和經(jīng)皮膚黏膜接觸傳播。宮頸癌是全球唯一可預(yù)防的癌癥——99.7%的宮頸癌都由高危型HPV病毒持續(xù)感染導(dǎo)致，世界公認預(yù)防宮頸癌最有效手段即接種HPV疫苗。
一度高漲的需求和極低的滲透率
廣州荔灣區(qū)的白鶴洞衛(wèi)生服務(wù)中心，二樓的展示玻璃柜內(nèi)，放著不同品牌HPV疫苗盒子，以及工藝介紹。
截至目前，國內(nèi)共有6款HPV疫苗獲批，進口有葛蘭素史克的二價疫苗，默沙東的四價、九價疫苗；國產(chǎn)則有萬泰生物的二價、九價疫苗，以及沃森生物的二價疫苗。
HPV病毒已知的亞型一共有200多種，但其中16和18這兩個高危的病毒亞型是致宮頸癌的主要元兇。除此之外，還有其余7種亞型的感染率也相對多見，可引起宮頸癌或尖銳濕疣等。
所謂“二價疫苗”，指的是預(yù)防16和18兩種亞型的感染；而“九價疫苗”則把預(yù)防的病毒亞型擴大到9種亞型中。
2016年，中國內(nèi)地首次批準HPV疫苗上市，為葛蘭素史克的二價疫苗，時間上比中國香港和臺灣地區(qū)都遲了10年。盡管進口HPV疫苗一針的價格在580元至800元，但壓抑的需求很快得到釋放，根據(jù)國家常規(guī)免疫報表的數(shù)據(jù)，2018年至2020年，HPV疫苗接種數(shù)量從341.7萬劑次，快速攀升到1227.9萬劑次。由于供應(yīng)不足，部分進口HPV疫苗曾長期在國內(nèi)一針難求，不少適齡女性飛去香港甚至是海外接種。
但一度高漲的需求到底是冰山一角，還是冰山的全部，很快露出了真相。
2022年，中國內(nèi)地9至45歲女性HPV疫苗首劑累計覆蓋率和全程累計覆蓋率分別為10.15%和6.21%，9至14歲女孩首劑接種率僅為4.00%。
巨大的反差背后，既有此前價格與供應(yīng)所產(chǎn)生可及性問題，也與不同地區(qū)人群對HPV疫苗的認知與接種意識密切相關(guān)。
近年來隨著HPV疫苗供應(yīng)量上升，一針不再難求，但無論是想注射國產(chǎn)苗還是進口苗，價格都是橫亙在許多家庭面前的一道坎。
在2022年3月沃森生物的二價HPV疫苗上市前，國內(nèi)僅有一款萬泰生物的國產(chǎn)HPV二價疫苗。由于單一城市采購的數(shù)量有限，企業(yè)缺少降價動力。2021年，山東濟南公費項目對萬泰生物疫苗的采購價約330元/支，即與自費市場等價。
而進口HPV疫苗方面，最貴的九價進口HPV疫苗三針接種價格長期維持在4000元上下，對于許多家庭而言都是一筆需要掂量的開支。
事實上，這種局面早有提示。在國內(nèi)引入HPV疫苗前，曾有研究開展了一項涵蓋了21個城市和農(nóng)村地區(qū)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，有意愿花費約500元人民幣支付HPV疫苗的受訪女性比例為68%，有意愿花費超過2000元支付進口疫苗的女性僅為6%。
科普宣傳不到位也是影響接種意愿的因素。
在一些有意愿的接種者像搶茅臺一樣卡點預(yù)約疫苗的同時，也有適齡女性因為HPV疫苗可能致死、致殘，或是影響生育的謠言放棄接種。
但中國政府要推廣HPV疫苗的決心早已立下。
世界衛(wèi)生組織（WHO）此前曾提出，到2030年，全球90%女孩15歲前完成全程接種的目標，70%的女性在35歲和45歲時接受高精度宮頸癌篩查，90%確診宮頸疾病的女性得到治療，即“979”目標。其構(gòu)成了世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》。隨后，中國表態(tài)全力支持。
根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室主任、研究員趙方輝團隊的研究，如以二價疫苗設(shè)計，將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，預(yù)測到2060年往后國內(nèi)可以消除宮頸癌，但同時要擴大篩查覆蓋率、加強疾病治療。
此外，相對于一個城市一個城市去推免費接種，直接推動納入國家免疫規(guī)劃不僅能覆蓋更廣泛的群體，在采購體量上也不可同日而語，這既降低了HPV疫苗推廣普及的復(fù)雜程度，也有助于官方作為采購方爭取更優(yōu)惠的價格。
不過在國內(nèi)，HPV疫苗從無到有、從上市后一針難求到最終即將免費，期間多年，多位科學(xué)家、臨床醫(yī)生與專家學(xué)者一直致力于普及HPV疫苗接種、推動該疫苗納入免疫規(guī)劃，這也是HPV疫苗在中國二十多年的一個縮影。
以點帶面
段仙芝是現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，是推動內(nèi)蒙古鄂爾多斯全市宮頸癌篩查和 HPV疫苗接種的關(guān)鍵人物，全國首個免費接種 HPV疫苗地區(qū)倡導(dǎo)實施者。
喬友林則是癌癥人群預(yù)防和控制領(lǐng)域?qū)＜?，在宮頸癌防控方面有30多年的工作經(jīng)驗，推動國內(nèi)宮頸癌篩查和疫苗接種普及。
2005年前后，時任內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任的段仙芝開始與喬友林合作在內(nèi)蒙推廣宮頸癌篩查項目。第二年，跨國藥企葛蘭素史克的二價HPV疫苗希瑞適（Cervarix）在海外首次獲得批準上市，一年后，歐美國家開始集中把疫苗納入免疫規(guī)劃。喬友林團隊的骨干學(xué)者、亦從事中國消除宮頸癌策略研究的趙方輝看到海外進展，她希望國內(nèi)至少要跟國際保持一致。
“我們當(dāng)時就講中國也要做這個事情，但也確實覺得疫苗離我們很遙遠。”趙方輝對界面新聞?wù)f。
喬友林的期待則是五年內(nèi)藥企收回疫苗開發(fā)成本，到時候價格能降下來，更利于實現(xiàn)國家免疫規(guī)劃。2008年開始，他與國內(nèi)同行合作先后開展了葛蘭素史克、默沙東的進口HPV疫苗和萬泰生物國產(chǎn)二價疫苗在國內(nèi)的臨床試驗研究。2016年到2018年間，數(shù)款進口HPV疫苗率先在國內(nèi)獲批上市。
但是，由于重重原因，預(yù)想中由以量換價帶來的大規(guī)模接種，快速提升女性健康的情況并未如期而至。
喬友林選擇轉(zhuǎn)變思路，想先從地方試點開始。
2016年即開始做全面兩癌（宮頸癌、乳腺癌）篩查的鄂爾多斯市成為理想的選擇。2019年年底，在喬友林與段仙芝等人的撮合下，葛蘭素史克與鄂爾多斯當(dāng)?shù)卣劤闪烁鹛m素史克以580元/針的價格供苗。在這個方案下，全程接種三針只收一針費用，相當(dāng)于降價三分之二，鄂爾多斯則為13-18歲在校女生提供HPV疫苗的地方免費接種試點項目。
盡管有所波折，但在2020年8月，鄂爾多斯準格爾旗免費HPV疫苗開打。相較于給13-15歲初中女生接種的國際慣例，準格爾旗的接種對象擴大到18歲，也就是從初一打到高三。三年后，準格爾旗已為13373名適齡女孩接種了第一針HPV疫苗，接種率達到91.42%。鄂爾多斯市2021年也發(fā)文，為全市適齡女性實施HPV疫苗免費接種，后來成為首個完成世界衛(wèi)生組織“979”目標的地市。
此后，公費接種HPV疫苗試點也開始陸續(xù)得到國家層面的支持，這一試點模式也開始在全國各地推開。
2020年底，國家衛(wèi)健委啟動“健康城市建設(shè)推動健康中國行動創(chuàng)新模式”試點，重點推進宮頸癌防治，多個入選城市亦開始為當(dāng)?shù)剡m齡女生提供HPV疫苗免費接種。
趙方輝作為試點管理辦公室的負責(zé)人參與推動了這一國家層面的試點模式。她觀察到，接種疫苗不單單靠衛(wèi)健，還涉及婦聯(lián)、財政、教育等多個部門。如果是政府牽頭，事情做起來就非?？?。
起初一些專家還在討論不太可能達到90%的接種率，后來一兩年不到的時間里，濟南、成都等城市就都達到了。
杜珩是蓋茨基金會北京代表處首席項目官，其工作之一就是倡導(dǎo)國家免疫規(guī)劃對世衛(wèi)組織建議的四種疫苗擴容。她告訴界面新聞，前述機制創(chuàng)新在推進HPV疫苗納入免疫規(guī)劃中相當(dāng)關(guān)鍵。其一方面允許地方先行先試，另一方面也在地區(qū)間形成了良性競爭。
“各地方領(lǐng)導(dǎo)都把 ‘健康中國’作為政府的標桿行動來抓?！彼龑缑嫘侣?wù)f道。
不過，一款疫苗從國家推進地方試點到納入國家免疫規(guī)劃，更復(fù)雜的考量還在于疫苗經(jīng)濟學(xué)成本效益評估，也就是要用模型數(shù)據(jù)分析證明，國家花這部分錢用于給相應(yīng)人群接種疫苗在公共衛(wèi)生投入方面是“劃算的”。
這樣的證明題并不好做。
杜珩告訴界面新聞，一種疫苗經(jīng)濟學(xué)模型成熟大概要兩三年的時間，先要有數(shù)據(jù)，接著做模型擬合——相當(dāng)于要先造輪子，驗證它合適、能跑，再真正基于不同假設(shè)和策略，估算接種疫苗的成本效益。
這部分工作起步于2018年。當(dāng)年，世衛(wèi)組織已經(jīng)發(fā)出全球消除宮頸癌的號召。趙方輝亦是世衛(wèi)消除宮頸癌專家組成員。從日內(nèi)瓦開會回來，她隨即帶領(lǐng)團隊做中國自己的動態(tài)模型?！凹热皇佬l(wèi)號召全球消除，我們就得回答中國能不能消除，能的話，具體要在什么時間點、用什么方法、怎么做?！?/p>
考慮到中國城鎮(zhèn)化、人口老齡化以及性行為開放化等因素變化很快，趙方輝的模型做得很細致。
最初，團隊以二價疫苗設(shè)計，預(yù)測到2060年往后國內(nèi)可以消除宮頸癌，但前提是將疫苗納入國家免疫規(guī)劃，同時要擴大篩查覆蓋率、加強疾病治療。接著想如何能加快這一進程，比如什么時候切換到九價疫苗。最后開始算經(jīng)濟賬，比如疫苗的價格和供應(yīng)到什么程度，政府先期在疫苗上的投入，能為后期篩查、疾病治療節(jié)省多少開支。
就這樣，證據(jù)的拼圖也逐漸勾勒出將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃的價值。
這期間，國家和市場層面的變化也悄然發(fā)生。
伴隨供應(yīng)加大和更多疫苗上市，HPV疫苗已經(jīng)開始在國內(nèi)公費市場打起價格戰(zhàn)。2024年3月，萬泰生物在江蘇以86元/針的價格中標，令公費HPV疫苗價格首次跌破百元。不到半年，沃森生物在山東公費項目中的中標價則為27.5元/針，接近一杯喜茶奶茶價。
另一層契機，是新生兒數(shù)量驟減也給國家免疫規(guī)劃省下經(jīng)費。
據(jù)《財新周刊》報道，昆山杜克大學(xué)全球健康研究中心聯(lián)合主任、疫苗交付研究創(chuàng)新實驗室負責(zé)人湯勝藍則曾在2024年預(yù)計，以二價HPV疫苗為例，國家免疫規(guī)劃在全國范圍集中采購的花費不到10個億。
與之可比的是，“擴大國家免疫規(guī)劃”補助資金已從2021年的48億元高點降至2023年的30.3億元。由此，業(yè)內(nèi)也感知到，國家免疫規(guī)劃擴容的時機日漸成熟。
如何落地
實際上，縱觀這段約20年的歷程，從宮頸癌篩查、到疫苗在國內(nèi)獲批、健康城市試點推廣公費接種，再到納入國家免疫規(guī)劃，這不僅是一個關(guān)乎科學(xué)、商業(yè)、官員勇氣、政府智慧，交織著緊密合作與機緣巧合的故事，而許多親歷者還不約而同的提到了一個詞——公平。
杜珩告訴界面新聞，在自費市場中，一方面，經(jīng)濟欠發(fā)達、醫(yī)療資源不足區(qū)域女性的宮頸癌發(fā)病率和疾病負擔(dān)更高，但疫苗可及性卻更差。有一些地區(qū)沒有商業(yè)回報，企業(yè)就干脆不供貨。另一方面，HPV疫苗實際上最該保護、保護效果更好的是9-15歲的女孩，而企業(yè)往往會優(yōu)先去做更容易賺錢的成年女性市場。
在這類疫苗上，重塑健康公平、為手握最少資源群體兜底即是國家免疫規(guī)劃項目的意義。按照接種要求，低于一定年齡的女性所需要接種的針數(shù)會少一針。比如，默沙東要求達到保護效力，14歲以下接種四價HPV疫苗只需要兩針，而大于14歲則需要增加到三針。也就是說，在更年輕的符合要求女孩中進行接種，總成本也會更低。
不過，在9月11日的新聞發(fā)布會上，沈洪兵只公布將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃的計劃，具體細節(jié)還有待進一步公布，比如采用何種價次疫苗、具體的接種計劃安排等。一些顯而易見的區(qū)別是，相較此前針對0-6歲新生兒和兒童，HPV疫苗的接種對象是在校適齡女生。
沈洪兵則在9月11日的新聞發(fā)布會上提到，在全國推進電子預(yù)防接種證建設(shè)應(yīng)用，優(yōu)化預(yù)防接種單位布局，方便群眾就近接種，鼓勵地方推出分時段預(yù)約、周末接種、特殊人群上門接種等政策，滿足群眾多樣化接種需求。
喬友林也告訴界面新聞，HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃后，還要做好群眾宣傳，并做好本地疾病調(diào)查，防范“反疫苗”人士的負面影響。例如要向公眾解釋為什么選用國產(chǎn)疫苗——實際上國產(chǎn)疫苗和進口疫苗的差別不大，同時也能保證供應(yīng)安全，以免斷貨。另外，有些罕見病多年不出現(xiàn)，突然發(fā)生一例，有人就會歸咎于疫苗，這時就需要用本地疾病調(diào)查的數(shù)據(jù)說話。
由于各地方已經(jīng)實行公費注射HPV二價疫苗一段時間，有許多經(jīng)驗和方法可以借用。界面新聞通過社交媒體簡單整理“不愿意打HPV疫苗”的原因，疑慮多是來自女孩的父母。在各地推行中，往往由學(xué)校通知家長，帶女孩前去注射，決策人實際是女孩們的父母。所以納入國家規(guī)劃后，家長或是需要重點科普的對象。
可以預(yù)見的是，根據(jù)過往經(jīng)驗，納入國家免疫規(guī)劃后，相關(guān)疫苗的接種率都會迎來顯著提升。
比如，甲肝疫苗在納入國家免疫規(guī)劃前，在浙江湖州的接種率為9.09%，但10年后已經(jīng)提升至99.25%。
對于之后每年國內(nèi)HPV疫苗注射能增加多少劑次，目前尚無權(quán)威的預(yù)測。但以地方為例，廣東省在2022年啟動適齡女生HPV疫苗免費接種，接種量從2020年的144萬劑次，增加到2023年的766萬劑次。因此供應(yīng)的穩(wěn)定性同樣受到關(guān)注。
目前國產(chǎn)的HPV疫苗廠家有萬泰生物和沃森生物兩家，假如采用二價疫苗，在2022年，兩個廠家的產(chǎn)能都分別達到了3000萬劑/年，僅國產(chǎn)苗就能達到6000萬劑/年的供應(yīng)。
而宮頸癌防控之路上，HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃也非終點，如同創(chuàng)新藥領(lǐng)域，國產(chǎn)HPV疫苗也在逐步追上進口的步伐。
9月9日，萬泰生物的九價HPV疫苗已在廈門開打首針，這一國內(nèi)首款國產(chǎn)九價HPV疫苗的保護效力與進口疫苗相當(dāng)，而全程接種的價格僅相當(dāng)于進口疫苗的四成。在這之后，國內(nèi)開發(fā)15價HPV疫苗、針對男性接種的多個臨床研究也正在推進中。