文｜氨基觀察
曾經(jīng)跌落谷底的腫瘤免疫“終極武器”，正以更科學的姿態(tài)卷土重來。
20多年前，癌癥疫苗承載著攻克腫瘤的厚望，全球超百款項目同時推進。然而，這樣的輝煌并未持續(xù)太久。
2010年，首款獲批的癌癥治療性疫苗Provenge，由于沒能帶來顛覆性的療效，銷量不佳，最終慘淡收場，其研發(fā)公司Dendreon也因此破產(chǎn)。
Provenge沒能帶領(lǐng)癌癥疫苗走向新紀元，更遺憾的是，當時整個領(lǐng)域受限于缺乏理想抗原、難以突破免疫抑制等核心問題，大部分腫瘤疫苗產(chǎn)品在臨床三期紛紛失敗。到2015年，留在臨床階段的腫瘤疫苗已寥寥無幾。
如今，這一沉寂已久的賽道正迎來真正的復興。
在近兩年的AACR大會上，多款癌癥疫苗的研究數(shù)據(jù)集中亮相。最亮眼的莫過于mRNA腫瘤疫苗，mRNA-4157、BNT122等疫苗已進入3期臨床；其他類型的癌癥疫苗如AV-GBM-1、ELI-002等也在黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤甚至難治性胰腺癌等多種實體瘤中嶄露頭角。
從抗原精準挖掘到不同技術(shù)路線、聯(lián)合療法的突破，曾被放棄的道路正被重新鋪就。
但這一次，這場復興，不只為技術(shù)正名，更要回答一個關(guān)鍵問題：癌癥疫苗能否成為下一代腫瘤免疫療法的新支柱？
/ 01 /不斷突破治療邊界
十余年沉寂后，多個癌癥疫苗進展不斷，重磅臨床數(shù)據(jù)接連公布。
首先是mRNA疫苗的領(lǐng)跑。自2022年Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強常用于治療癌癥的免疫增強藥物的作用以來，便得到了人們廣泛的關(guān)注。
2023年AACR年會上，Moderna與默沙東聯(lián)合開發(fā)的個體化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤2期臨床中，聯(lián)合K藥將患者無復發(fā)生存期（RFS）顯著延長，聯(lián)合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個月RFS率分別為78.6%和62.2%，且耐受性良好，沒有新增免疫相關(guān)不良事件。
這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著改善。當時默沙東的研究實驗室腫瘤學早期開發(fā)高級副總裁Eric Rubin博士表示，“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中。”
目前，mRNA-4157針對黑色素瘤和非小細胞肺癌的適應癥已經(jīng)推進至臨床3期，有望成為首款上市的mRNA癌癥疫苗。
BioNTech亦有多個mRNA腫瘤疫苗項目進入臨床2期。進展最快的BNT111，最新2期已宣告達到主要終點，初步結(jié)果顯示：與歷史對照組相比，BNT111與再生元Libtayo聯(lián)合治療顯著提高了黑色素瘤患者ORR，并且這種提高具有統(tǒng)計學顯著性，而次要終點（緩解持續(xù)時間、疾病控制率等）尚未成熟，需要進一步跟蹤。
這場復興不只屬于mRNA腫瘤疫苗，還涉及多種疫苗類型；黑色素瘤之外，多個癌種治療也正迎來突破。
以DC疫苗為例，其通過體外分離樹突狀細胞，荷載腫瘤抗原，并進行相應處理增強其免疫刺激能力，回輸至患者體內(nèi)，通過激發(fā)腫瘤特異性免疫反應進行腫瘤治療。
DCVax-L在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的3期臨床試驗中，讓新診斷患者中位總生存期延長至19.3個月，復發(fā)后生存期延長至13.2個月。
同為DC疫苗的DOC1021在1期臨床中，使GBM患者的一年生存期達到88%（傳統(tǒng)治療不足60%），且有受試者存活時間超兩年。
再比如肽類疫苗，這種疫苗基于肽（由氨基酸組成的蛋白質(zhì)），可在淋巴結(jié)中誘導針對致癌細胞的免疫反應。Elicio Therapeutics研發(fā)的ELI-002在胰腺癌治療方面展現(xiàn)出初步潛力。
1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在mKRAS微殘留的胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中，ELI-002可持續(xù)誘導CD4+與CD8+ T細胞反應，67%患者出現(xiàn)抗原擴散，且高T細胞應答組的無復發(fā)生存和總生存均顯著優(yōu)于低應答組。
盡管臨床尚在早期，但對于“癌中之王”胰腺癌來說，出現(xiàn)T細胞反應已經(jīng)是“前進了一大步”。除了胰腺癌，ELI-002即用型的特點也支持其在多種表達KRAS突變的腫瘤類型中的廣泛開發(fā)。
此外，針對淋巴瘤等血液腫瘤，也有疫苗進入臨床試驗階段，有望通過精準調(diào)控免疫系統(tǒng)改變傳統(tǒng)治療的局限性。
不同技術(shù)路線在多種癌種中“多點開花”，標志著癌癥疫苗從邊緣重回主流，資本也正以前所未有的速度回流，為其復興添磚加瓦。
/ 02 /全鏈條的革新進步
癌癥疫苗的復興，不是某一項技術(shù)的單點爆發(fā)，而是一場“從識別腫瘤到激活免疫”的全鏈條革新。
腫瘤疫苗本質(zhì)上是抗原抗體激活反應，所以腫瘤疫苗若想讓免疫系統(tǒng)認出并攻擊腫瘤，第一步是精準找到腫瘤的“身份標識”——抗原。
過去，抗原識別的模糊與腫瘤的高度異質(zhì)性，讓免疫系統(tǒng)常常找不到、打不準。如今，借助新一代測序與AI算法，研發(fā)人員可以在極短時間內(nèi)從患者腫瘤的數(shù)百上千個基因突變中，篩選出最有可能被免疫系統(tǒng)識別的新抗原，實現(xiàn)對每位患者的個體化定制。
Moderna的mRNA-4157即基于此實現(xiàn)個體化設(shè)計。簡單來說，其通過NGS測序分析找到患者癌細胞獨有的基因突變，利用AI算法進一步對腫瘤抗原進行排序，結(jié)合突變基因致癌性、親和力等因素計算免疫原性。
精準靶點的獲得，為疫苗的有效遞送與免疫激活奠定了基礎(chǔ)。
而對于突變譜系相似或靶點穩(wěn)定的癌種，又可以通過“共享抗原”策略，用固定組合的非突變腫瘤抗原覆蓋絕大多數(shù)患者，從而擺脫每例都要重新設(shè)計的限制。
比如BioNTech的BNT111編碼了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上黑色素瘤患者中出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原。這樣的設(shè)計則依賴于FixVac技術(shù)，該技術(shù)由mRNA編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，也就是排列組合。
BNT111之外，BioNTech開發(fā)了針對頭頸鱗狀細胞癌的BNT113，及編碼6種不同抗原的BNT116，用于治療非小細胞肺癌。
精準鎖定抗原后，如何讓疫苗安全抵達且穩(wěn)定激活免疫細胞，成了下一個關(guān)卡。
過去，mRNA易被體內(nèi)酶分解、DNA難進入細胞、多肽激活免疫的能力弱，即使是已獲批的DC腫瘤疫苗Provenge也面臨時效性問題。
針對這一點，新冠疫苗驗證的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)，很大程度上推動了mRNA腫瘤疫苗的進步，而最新的研究顯示，LNP包裹已經(jīng)成功應用在DNA疫苗中。
LNP突破了載體技術(shù)瓶頸，目前，全球仍在進行著遞送系統(tǒng)的革新研發(fā)。
在輔助工具中，佐劑的應用，進一步放大了免疫反應的效力。Elicio的ELI-002給多肽疫苗加了AMP-CpG佐劑，像導航一樣把疫苗引向淋巴結(jié)，激活T細胞的效率翻了數(shù)倍。
不僅如此，高容量質(zhì)粒、多抗原載荷等設(shè)計，讓復雜腫瘤的多重靶點得以一次性覆蓋，大幅提高了免疫反應的廣度與強度。以DNA疫苗GNOS-PV02為例，其借助高容量質(zhì)粒一次可靶向個體化篩選后的80種抗原。對大多數(shù)的肝癌患者來說，這樣的數(shù)量足夠覆蓋全部新抗原。
技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈不斷進步的同時，臨床研發(fā)策略的升級，也為癌癥疫苗的復興提供了極大助力。
即使疫苗精準、高效，但面對“狡猾”的腫瘤，尤其是那些會營造免疫抑制微環(huán)境的“冷腫瘤”，單一療法仍顯乏力。于是，聯(lián)合策略成了破局關(guān)鍵。
放化療能夠釋放更多的腫瘤抗原，讓疫苗實現(xiàn)多靶點可打。如ELI-002聯(lián)合化療后，胰腺癌患者67%出現(xiàn)抗原擴散，讓后續(xù)的療效再上一個臺階。
而在另一種聯(lián)合策略中中，疫苗則充當先頭部隊，負責激活免疫細胞，PD-1解除腫瘤的免疫剎車，典型如前文提到的mRNA-4157與K藥的聯(lián)用。
從精準識別抗原，到高效遞送激活，再到智能加速與協(xié)同作戰(zhàn)，這一系列技術(shù)的環(huán)環(huán)相扣，讓癌癥疫苗實現(xiàn)了臨床的突破，這正是驅(qū)動整個領(lǐng)域復興的底層邏輯。
/ 03 /如何把握未來
癌癥疫苗當前的發(fā)展無疑讓人欣喜，但要真正成為腫瘤治療的主流手段，仍需跨越三大關(guān)卡。
首先是療效的確定性驗證。
盡管重磅進展不斷，但癌癥疫苗作為前沿技術(shù)，仍必須面對九死一生的客觀規(guī)律。
就在8月11日，IO Biotech公布其多肽癌癥疫苗Cylembio聯(lián)合PD-1治療黑色素瘤的3期臨床失敗，聯(lián)合療法雖有臨床獲益，但未達統(tǒng)計學顯著性。
作為一種免疫調(diào)節(jié)型疫苗，Cylembio基于T-win技術(shù)平臺研發(fā)而來，目的是激活反調(diào)控T細胞，對腫瘤部位的調(diào)控細胞（包括腫瘤細胞）作出反應，調(diào)節(jié)微環(huán)境并誘發(fā)局部炎癥。
此前，IO Biotech對該疫苗寄予厚望，認為有望為黑色素瘤的治療帶來顛覆性改變，但臨床未能達到主要重點。
不過，IO Biotech仍計劃與FDA溝通后續(xù)上市事宜，因為其從一個亞組結(jié)果中看到了希望：對371名先前未接受過抗PD-1治療的患者的PFS進行事后分析，這些患者的標稱p值為0.037。
這樣的亞組數(shù)據(jù)能否為IO Biotech帶來幸運尚不可知，但已經(jīng)明確的是，即使是如黑色素瘤這類“熱腫瘤”，個體間免疫原性差異仍可能影響整體療效信號。
這樣的問題會在免疫原性較弱的冷腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌上進一步放大。
慶幸的是，面對解決“冷腫瘤”免疫原性低、難以激活免疫反應的核心問題，測序+AI的個體化治療或許能提供更精準的疫苗策略。
這一策略已在紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心聯(lián)合BioNTech、Genentech的胰腺癌1期臨床中得到驗證，經(jīng)過篩選得到個體化mRNA新抗原疫苗聯(lián)合手術(shù)、PD-L1抗體及化療，可誘導壽命長達數(shù)年的CD8+ T細胞。
不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)功能性的CD8+ T細胞能夠顯著延長無復發(fā)生存期，隨訪近3年仍保持高頻效應功能，顯示其有望延緩甚至阻止腫瘤復發(fā)。
其次是商業(yè)化落地及普及。
個體化疫苗成本高、制備復雜，需依賴AI+自動化持續(xù)降本；而肽類疫苗等雖有即用型優(yōu)勢，給藥負擔小于需要為每位患者定制的mRNA疫苗，但考慮到mRNA疫苗的適應性和高效性，肽類疫苗不太可能完全取代其潛力。
除此之外，通用型疫苗也正在成為新的研發(fā)趨勢。7月，佛羅里達大學研究團隊在《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表的一項動物研究成果，引發(fā)了全球關(guān)注。
他們設(shè)計出一種基于mRNA平臺、并非靶向特定腫瘤抗原，而是激活全身免疫反應的“通用癌癥疫苗”。在多種小鼠癌癥模型中，該疫苗不僅提高了免疫檢查點抑制劑的療效，甚至在部分試驗中單藥即可清除實體瘤。
這意味著，其有可能打破傳統(tǒng)癌癥疫苗找靶點的路徑，轉(zhuǎn)而通過誘導病毒樣免疫狀態(tài)，使身體自發(fā)對腫瘤細胞產(chǎn)生免疫攻擊。
只不過，相比個性化疫苗，后者仍需在臨床中證明其戰(zhàn)斗力。最核心的問題在于非特異性激活是否足夠安全與持久？
畢竟，廣譜激活本身就可能引發(fā)系統(tǒng)性炎癥或自身免疫風險，同時癌癥的復雜異質(zhì)性可能削弱通用策略的廣泛性。
最后是預防性延伸。
從定位來看，治療性疫苗仍是現(xiàn)階段的主戰(zhàn)場，但其向預防性領(lǐng)域延伸的趨勢已逐漸顯現(xiàn)。
現(xiàn)有的預防腫瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒載體疫苗或如T-VEC這類溶瘤病毒疫苗。在更廣泛的腫瘤防治中，問題變得復雜。一方面，腫瘤高度異質(zhì)性要求高度個性化策略，另一方面，安全性和有效性必須通過大規(guī)模臨床驗證，如何在預防性場景下平衡風險與收益，更是一個敏感且關(guān)鍵的議題。
就在不久前，美國衛(wèi)生部宣布叫停22項mRNA研發(fā)項目，并指出公眾對其安全性提出質(zhì)疑，這預示著mRNA疫苗可能前路坎坷。
總體而言，癌癥疫苗的復興為腫瘤免疫治療開辟了新路徑，曾經(jīng)的“終極武器”終于有望兌現(xiàn)承諾。
盡管這條路依然艱難，但值得慶幸的是，科學不會停止前進。