文｜動(dòng)脈網(wǎng)

今年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和云南農(nóng)業(yè)大學(xué)合作，成功將經(jīng)過(guò)基因改造的豬肝臟移植到了一位肝癌重癥患者身上。

術(shù)后第七天，患者已能下地自由活動(dòng)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)超急性和急性排斥反應(yīng)，凝血系統(tǒng)無(wú)障礙，肝功能已恢復(fù)正常。移植豬肝方面，每天有200ml左右金黃色膽汁分泌，CT和B超證實(shí)移植豬肝臟肝動(dòng)脈、門靜脈、肝靜脈血流完全正常。

這是全球第五起活體異種器官移植，僅2024年便發(fā)生了其中的三起。

2022—2024年發(fā)生的5起活體異體器官移植

活體實(shí)驗(yàn)外，死亡人體相關(guān)的移植試驗(yàn)也在加速進(jìn)行。今年3月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)將多基因編輯豬的全肝與腎臟分別移植到了兩位腦死亡人體內(nèi)，術(shù)后均在一定時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院同樣找到了云南農(nóng)業(yè)大學(xué)，開(kāi)展了一起從豬到腦死亡人體的肝腎聯(lián)合異種移植實(shí)驗(yàn)，同樣取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。

爆發(fā)的臨床試驗(yàn)之下，器官移植似乎已經(jīng)走到了技術(shù)遷躍的邊緣。

如何補(bǔ)足超200萬(wàn)的器官移植缺？

廣義上的器官移植不局限于動(dòng)物到人體的移植，還包括技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟的人到人體，即將有活力的供體器官通過(guò)手術(shù)轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi)，以替代已經(jīng)喪失功能的器官。

目前，我們的大部分器官已能實(shí)現(xiàn)移植，如心臟、肺、肝、腎臟、胰、小腸、皮膚等。此外，角膜和血管等組織的移植也已在臨床中廣泛應(yīng)用。

不過(guò)，當(dāng)下的器官移植產(chǎn)業(yè)遠(yuǎn)談不上成熟。以最為常見(jiàn)的“換腎”為例，當(dāng)雙側(cè)腎臟功能均喪失時(shí)，或是慢性腎功能不全發(fā)展至終末期，腎臟移植都是可行情況下的首選治療方案。此外，相比腹膜、血液透析，腎移植在長(zhǎng)期存活率、生存質(zhì)量和治療成本等方面均有明顯優(yōu)勢(shì)。

但由于腎移植主要是通過(guò)配型的方法來(lái)進(jìn)行，匱乏的腎源與不成功的配型下，很多患者直到病逝也未能等到治療機(jī)會(huì)。

參考國(guó)際器官捐獻(xiàn)與移植注冊(cè)數(shù)據(jù)，2020年底有超過(guò)34.54萬(wàn)名患者仍在等待器官移植，僅在公布數(shù)據(jù)的那一年，等候名單中便有23103名患者，因未等到腎源遺憾去世。

還有一組數(shù)據(jù)能夠更為直接地闡述現(xiàn)狀：全球有逾266萬(wàn)名接受透析治療的終末期腎病患者，僅有5.65%患者能夠獲得腎臟移植。

應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，全球各地都在推動(dòng)產(chǎn)業(yè)相關(guān)法律法規(guī)的完善，建立更加透明、公正的器官捐獻(xiàn)移植體系，通過(guò)理順關(guān)系、明晰法律、加速傳播等樹(shù)立公眾對(duì)于器官移植的正常認(rèn)知，進(jìn)而鼓勵(lì)更多人群參與到器官的傳遞中。

譬如，西班牙、法國(guó)等每百萬(wàn)人口器官捐獻(xiàn)率排名靠前的國(guó)家推行的是“默認(rèn)同意”，即生前未明確表示拒絕捐獻(xiàn)者均被推定為器官捐獻(xiàn)者；美國(guó)大部分州采用了領(lǐng)取駕照時(shí)登記捐獻(xiàn)器官意愿的制度。

而在國(guó)內(nèi)，國(guó)務(wù)院發(fā)布的《人體器官捐獻(xiàn)和移植條例》于今年5月1日正式施行，進(jìn)一步對(duì)于器官移植行業(yè)進(jìn)行規(guī)范。相比2007年施行的《人體器官移植條例》，新條例增加“捐獻(xiàn)”二字，凸顯器官捐獻(xiàn)的重要性，強(qiáng)化了對(duì)器官捐獻(xiàn)的激勵(lì)與引導(dǎo)。

與此同時(shí)，器官移植產(chǎn)業(yè)也在不斷進(jìn)化，盡可能提高離體器官的存活率。

目前，主流的肝臟保存、轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)械灌注分為常溫灌注與低溫灌注兩種技術(shù)路徑，可服務(wù)于不同的供體和治療場(chǎng)景。

肝臟常溫機(jī)械灌注（NMP）的灌注溫度維持在35-38℃，器官處于生理代謝狀態(tài)，耗氧量大，灌注需使用氧合的血液制品。優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)膽汁生成和乳酸清除率來(lái)評(píng)估肝臟質(zhì)量，作為平臺(tái)未來(lái)有治療遞送的應(yīng)用空間；缺點(diǎn)在于短暫灌注中止也會(huì)造成肝臟二次缺血、血制品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、操作復(fù)雜、灌注成本高。

肝臟低溫機(jī)械灌注（HMP）的灌注溫度維持在0-12℃，低溫狀態(tài)下肝臟代謝受抑制。優(yōu)勢(shì)在于低溫下肝臟對(duì)缺血的耐受度更高，缺血造成的術(shù)后膽道并發(fā)癥率降低，且短暫的技術(shù)故障不會(huì)導(dǎo)致器官熱缺血損傷、造成功能丟失；缺點(diǎn)在于低溫下肝臟功能評(píng)估指標(biāo)較NMP少。

在全球已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的肝臟機(jī)械灌注設(shè)備中，Transmedics與OrganOx兩家企業(yè)均應(yīng)用NMP技術(shù)，XVIVO則采用可調(diào)溫灌注系統(tǒng)。國(guó)內(nèi)的健耕醫(yī)療、奇點(diǎn)醫(yī)療、萊普晟的機(jī)械灌注均采用HMP技術(shù)。

其中，健耕醫(yī)療的 LifePort腎臟灌注運(yùn)轉(zhuǎn)箱被近 40 個(gè)國(guó)家和地區(qū)、數(shù)百家 OPO 或移植中心使用。美國(guó) 57 家 OPO 中的 54 家使用 LifePort的產(chǎn)品進(jìn)行供腎機(jī)械灌注，市場(chǎng)占有率第一。

健耕醫(yī)療LifePort產(chǎn)品體系

奇點(diǎn)醫(yī)療則是與中山一院實(shí)現(xiàn)深度合作，推出了“無(wú)缺血肝臟灌注系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)為離體器官供血供氧，在不中斷血流情況下維持肝臟正常生理功能，顛覆了傳統(tǒng)器官冰鮮保存方式，極大程度上避免了供體器官缺血再灌注損傷，顯著改善移植預(yù)后，將器官移植推向了“熱移植時(shí)代”。

此外，該企業(yè)還將技術(shù)突破直指腎源，推出“器官拯救者”設(shè)備。該設(shè)備可利用既往手段無(wú)法實(shí)施捐獻(xiàn)的器官——心死亡器官捐獻(xiàn)，有望增加50%以上的器官來(lái)源，緩解器官短缺問(wèn)題。

異種移植，器官移植的終極路徑？

盡管圍繞離體器官存活率展開(kāi)的各種創(chuàng)新有效提高了移植患者的五年生存率，亦在一定程度上擴(kuò)展了可用活體器官的供應(yīng)量。但要補(bǔ)足移植患者龐大的需求缺口，異種器官移植才是解決問(wèn)題的根本之道。

在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的臨床前研究中，腎臟和心臟被認(rèn)為是最適合進(jìn)行異種移植的器官。經(jīng)CRISPR修飾該豬的基因組以敲除抗原編碼基因，并加入人類基因并清除豬病毒，該豬腎在試驗(yàn)猴體內(nèi)最終存活了758天。

心臟方面，原位移植（移除受體心臟）的最長(zhǎng)存活時(shí)間為264天，異位心臟移植（不移除受體本身的心臟）的最長(zhǎng)存活時(shí)間紀(jì)錄則達(dá)到了近1000天。

不過(guò)，無(wú)論是上述提到的5例活體異種器官移植手術(shù)中，還是人體到人體完成的移植器官，患者的術(shù)后生存率都還不盡如人意。

除去尚未披露治療結(jié)果的安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成的異種肝移植手術(shù)，其余活體異種器官移植手術(shù)的患者最長(zhǎng)存活時(shí)間僅為61天。USRDS 2021年度報(bào)告中闡述的同種移植手術(shù)數(shù)據(jù)顯示，公民逝世后器官捐獻(xiàn)/活體捐獻(xiàn)的腎移植后十年生存率為49.5%/65.5%，同樣存在極大的提升空間。

感染是腎移植術(shù)后早期死亡最常見(jiàn)的原因，與術(shù)后免疫抑制過(guò)度、營(yíng)養(yǎng)不良及術(shù)后并發(fā)癥等有關(guān)。以免疫抑制過(guò)度為例，對(duì)于已經(jīng)完成腎移植的患者，免疫抑制不足可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)，造成移植物結(jié)構(gòu)損傷、移植物功能丟失、再移植困難；免疫抑制過(guò)度又會(huì)增加發(fā)生感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，常用的免疫抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司、咪唑立賓等）治療效果穩(wěn)定，但有不良反應(yīng)多，治療方案局限等缺點(diǎn)。此外，生物免疫抑制劑價(jià)格昂貴，巨大的藥物治療費(fèi)用也在一定程度上阻礙了手術(shù)患者的康復(fù)進(jìn)展。

因此，長(zhǎng)期、持續(xù)地關(guān)懷與照護(hù)對(duì)于此類患者非常重要，醫(yī)生需要對(duì)于患者的免疫狀態(tài)、移植器官狀態(tài)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和調(diào)整，盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并干預(yù)處理。另一方面，行業(yè)也需積極探索新型免疫抑制劑，在療效與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面找到新的平衡點(diǎn)。

潛在的新型免疫抑制劑盤點(diǎn)

相較之下，異種移植排斥反應(yīng)相關(guān)的基因約有30個(gè)，排斥反應(yīng)更為復(fù)雜、更難克服，同時(shí)由于免疫抑制措施比同種移植更強(qiáng)，反過(guò)來(lái)對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響也更大，更容易導(dǎo)致固有免疫系統(tǒng)被破壞而發(fā)生感染，可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。

在全球頭兩例異種器官移植案例中，Revivicor公司對(duì)供體豬實(shí)施了10項(xiàng)基因編輯操作，剔除了三個(gè)會(huì)引發(fā)人類快速抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的基因，還將六個(gè)與人類心臟免疫排斥相關(guān)的基因——CD46、CD55、血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體、CD47和血紅素加氧酶-1（HO-1）植入豬的基因組中，盡可能降低排斥反應(yīng)的發(fā)生概率。

基因編輯大牛George Church創(chuàng)立的eGenesis為全球第三例活人異種移植手術(shù)培育了轉(zhuǎn)基因豬。這些豬經(jīng)過(guò)了69項(xiàng)基因組編輯，敲除與豬細(xì)胞表面糖抗原合成相關(guān)的3個(gè)基因，轉(zhuǎn)入7個(gè)與排斥反應(yīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的人類基因，以便幫助豬細(xì)胞躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的盤查。同時(shí)，該公司還滅活了供體豬中的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，以降低人類感染的風(fēng)險(xiǎn)。

但從結(jié)果來(lái)看，各個(gè)公司在基因編輯上的努力并未完全解決問(wèn)題，異種移植排斥反應(yīng)依然是阻礙異體器官移植的終極難關(guān)。

面對(duì)這一挑戰(zhàn)，新西蘭的NZeno，德國(guó)的Xtransplant，國(guó)內(nèi)的中科奧格、蓋蘭德生物等初創(chuàng)企業(yè)也在積極入局，進(jìn)行異種移植供體豬的培養(yǎng)，并已取得了非凡的成果。具體而言，他們以基因編輯技術(shù)構(gòu)建低免疫原性供體豬，開(kāi)發(fā)可供移植的豬紅細(xì)胞、皮膚、腎臟等組織器官治療技術(shù)，同時(shí)拓展基因編輯供體豬在生物材料再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，推動(dòng)中國(guó)異體器官移植產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

寫在最后

作為醫(yī)學(xué)界的三大奇跡之一，器官移植最為完整地實(shí)現(xiàn)了人類生命高質(zhì)量延續(xù)的夢(mèng)想。只是，延續(xù)并非現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最終目的，數(shù)以萬(wàn)計(jì)的研究者、醫(yī)生、患者參與其中，便是為了讓未來(lái)經(jīng)歷移植的患者，實(shí)現(xiàn)真正意義上的重生。

實(shí)現(xiàn)這樣一個(gè)突破必然會(huì)經(jīng)歷無(wú)數(shù)次的失敗，但每一次失敗均有其意義所在。正如全球首例豬心臟移植手術(shù)患者David Bennett的家人所說(shuō)：

“我們對(duì)每一個(gè)創(chuàng)新時(shí)刻、每一個(gè)瘋狂的夢(mèng)想、每一個(gè)不眠之夜心存感激，感謝所有為這項(xiàng)歷史性的手術(shù)付出努力的人，我們希望這個(gè)故事可以成為希望的開(kāi)始，而不是結(jié)束?！?/p>

走在器官移植技術(shù)遷躍的邊緣，我們或許即將見(jiàn)證希望本身。