文 | 氨基觀察

風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)東西，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)最熟悉不過(guò)的。

根據(jù)BIO等組織發(fā)布的關(guān)于藥物臨床開(kāi)發(fā)成功率的報(bào)告，在統(tǒng)計(jì)完9704個(gè)藥物的1.27萬(wàn)個(gè)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目后，BIO發(fā)現(xiàn)，2011年至2020年十年間，藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時(shí)間平均為10.5年。

對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，要面對(duì)的是比一生九死還要?dú)埧岬默F(xiàn)實(shí)，因?yàn)檫€要面對(duì)出海的層層試煉。

但海外市場(chǎng)是更寬闊的大海，通過(guò)國(guó)際化讓產(chǎn)品走向世界是每個(gè)藥企的夢(mèng)想。

那么，當(dāng)藥企厭惡風(fēng)險(xiǎn)之后呢？

相比自主出海，旱澇保收的對(duì)外授權(quán)模式，正在愈發(fā)受到青睞。包括一些不差錢(qián)、創(chuàng)新力也足夠的傳統(tǒng)大藥企。

比如，恒瑞醫(yī)藥這艘大船在出海這條路上，正在調(diào)頭。

相比當(dāng)初野心勃勃推動(dòng)“雙艾組合”出海，恒瑞醫(yī)藥正在改變自己的出海戰(zhàn)略。日前，在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時(shí)，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山表示，現(xiàn)在每個(gè)產(chǎn)品都愿意尋求合作。

“我們改變策略，任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開(kāi)發(fā)。除了成本，對(duì)外合作也是一種去風(fēng)險(xiǎn)的模式?！?/p>

風(fēng)險(xiǎn)面前，野心退位。

這對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)，又意味著什么？

01 出海大冒險(xiǎn)

出海不僅是夢(mèng)想，對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，更是一次不得不進(jìn)行的大冒險(xiǎn)。

甚至于，在新的衡量標(biāo)準(zhǔn)下，有這樣一種聲音，出海成功與否，將是決定恒瑞醫(yī)藥能否保持“一哥”地位的關(guān)鍵。

的確，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥，走到一個(gè)十字路口。

一來(lái)，過(guò)去靠著國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于海外市場(chǎng)的布局或許并不急迫。但在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷，藥企紛紛出海尋找增量的情況下，國(guó)際化也被提到了更重要的高度。

而恒瑞醫(yī)藥，雖然早在2020年年報(bào)中就提出了“國(guó)際化”的方向，但過(guò)去幾年，其國(guó)際化進(jìn)展并不順利。

二來(lái)，卡瑞利珠單抗已然落后，圍繞PD-1的國(guó)際化，成為其必須拿下的一戰(zhàn)。倘若這一搏成功，卡瑞利珠單抗也不是沒(méi)有可能重回輝煌，更能改變其出海困局。

因此，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）出海，寄予厚望。根據(jù)交易條款來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥與合作伙伴雙方Elevar合作，恒瑞醫(yī)藥實(shí)際負(fù)責(zé)管理海外臨床試驗(yàn)，所有中國(guó)以外的研究費(fèi)用由雙方平攤。

并且，沒(méi)有首付款，只有成功上市并達(dá)到一定銷售額，恒瑞醫(yī)藥才能拿到里程碑款，最高為6億美金；銷售分成則與Elevar的凈利潤(rùn)相關(guān)，比例在20.5%左右。

某種程度上，對(duì)于Elevar來(lái)說(shuō)，這是一筆無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的交易。而恒瑞醫(yī)藥之所以這樣做，或許是出于對(duì)產(chǎn)品的信心，希望自己主導(dǎo)海外臨床，加速上市，拿到高額的分成。畢竟，全球肝癌市場(chǎng)足夠龐大。

去年2月份，恒瑞醫(yī)藥在調(diào)研中便表示，出海工作重點(diǎn)之一是雙艾組合在海外的申報(bào)；5月，Elevar便提交了上市申請(qǐng)。

今年5月份，由于CMC及旅行限制等因素，F(xiàn)DA拒絕了雙艾組合。5個(gè)月后，恒瑞醫(yī)藥宣布，已經(jīng)重新向FDA遞交了雙艾組合的上市申請(qǐng)。

盡管三期臨床結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》，但臨床試驗(yàn)并不算完美。比如，83%的受試者都是亞洲人，試驗(yàn)中的白人占不足17%。這種情況，雙艾組合能否成功獲批尚不可知。

而眼下，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)對(duì)出海策略做出了反思與調(diào)整。

在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時(shí)，張連山表示，海外戰(zhàn)略有所調(diào)整，現(xiàn)在每個(gè)產(chǎn)品都愿意尋求合作。

“過(guò)去卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組合的出海方式，放到現(xiàn)在，我們不會(huì)這么做，因?yàn)槌杀咎蟆?/p>

我們改變策略，任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開(kāi)發(fā)。除了成本，對(duì)外合作也是一種去風(fēng)險(xiǎn)的模式。過(guò)去國(guó)內(nèi)企業(yè)跟海外公司達(dá)成過(guò)一些合作，所謂面臨退貨，其實(shí)這是很正常的，錢(qián)拿到，風(fēng)險(xiǎn)也去除了。

但是實(shí)事求是來(lái)看，并不是我們的每一個(gè)產(chǎn)品都有對(duì)外合作的機(jī)會(huì)?！?/p>

換句話說(shuō)，恒瑞醫(yī)藥想出海，但不想繼續(xù)冒險(xiǎn)了。

02 厭惡風(fēng)險(xiǎn)

說(shuō)起來(lái)，恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)變，同樣始于2023年。

1月份，江寧軍加入恒瑞醫(yī)藥，負(fù)責(zé)公司創(chuàng)新藥國(guó)際化、臨床研究和商務(wù)拓展工作。同時(shí)，由孫飄揚(yáng)、張連山、江寧軍組成戰(zhàn)略決策小組，負(fù)責(zé)公司戰(zhàn)略和研發(fā)決策。

2月起，恒瑞醫(yī)藥拉開(kāi)了加速出海的序幕，包括EZH2抑制劑SHR2554、TSLP單抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向藥物馬來(lái)酸吡咯替尼、PARP1抑制劑HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授權(quán)出去，總交易金額超40億美元。

其中，其與默克就HRS-1167、SHR-A1904等管線，達(dá)成最高可達(dá)14億歐元的BD交易。這也是恒瑞醫(yī)藥首次與MNC達(dá)成合作。

根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬(wàn)歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費(fèi)和行權(quán)費(fèi)，及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款，總額可能高達(dá)14億歐元。

2023年之前，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于出海合作，整體趨于謹(jǐn)慎，或者說(shuō)保守；2023年之后，其一面推進(jìn)雙艾組合上市，一面加速調(diào)整出海策略。

那么，是什么促成了改變？

一方面，恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的定力沒(méi)有變過(guò)。近年來(lái)，其研發(fā)投入占營(yíng)收比重都在20%以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如發(fā)展BD的時(shí)機(jī)、節(jié)奏等。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，恒瑞醫(yī)藥的國(guó)際化形式上啟動(dòng)并不晚，但真正的國(guó)際化晚了。

另一方面，相比biotech，恒瑞醫(yī)藥顯得有些“大而不精”。90多個(gè)管線在研，每年研發(fā)部申請(qǐng)近20個(gè)新分子，整體研發(fā)投入巨大，但每個(gè)分子在篩選優(yōu)化、驗(yàn)證程度上并不高。

在研發(fā)上無(wú)法放開(kāi)手腳投入，一個(gè)可想而知的原因是，恒瑞醫(yī)藥花的是自己賣藥掙的錢(qián)，需要考慮收支平衡。

如果不考慮融資，藥物高研發(fā)、高投入的前提應(yīng)該是高回報(bào)。但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，這幾乎難以做到，所以必須出海。

而對(duì)一哥來(lái)說(shuō)，即使在海外完成了研發(fā)，其所擅長(zhǎng)的銷售模式，在海外也未必行得通。如百濟(jì)神州一般，在不同的文化語(yǔ)境與監(jiān)管要求下，要從頭開(kāi)始在海外建立一支完整的研發(fā)、注冊(cè)和銷售隊(duì)伍，難度可想而知；更何況，現(xiàn)實(shí)的融資環(huán)境也不容許。

眼看自主出海難以推進(jìn)的情況下，要打破出海困局，或許只有一條路可走，放開(kāi)合作。

張連山曾坦言，“藥物按照美國(guó)市場(chǎng)價(jià)格在中國(guó)賣，不是我們作為一家中國(guó)企業(yè)應(yīng)當(dāng)去做的事情。但我們不是一個(gè)慈善組織，是一個(gè)公司，做創(chuàng)新需要回報(bào)，我們需要給投資者回報(bào)、給員工發(fā)工資，所以必須要把產(chǎn)品拿到海外的價(jià)值市場(chǎng)?！?/p>

至于怎么拿到海外市場(chǎng)，他也說(shuō)了：任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開(kāi)發(fā)。

因?yàn)?，成本低、風(fēng)險(xiǎn)低。

而在交足“學(xué)費(fèi)”后，恒瑞醫(yī)藥也摸索出一種新的出海形式。

通過(guò)技術(shù)入股，與海外資本一起攢局。

在降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還能鎖定遠(yuǎn)期收益。

03 大藥企出海之辨

今年5月，恒瑞醫(yī)藥就GLP-1等產(chǎn)品組合的海外權(quán)益，授權(quán)給美國(guó)Hercules公司。

通過(guò)前期1.56億元左右的研發(fā)投入，撬動(dòng)總價(jià)60億美元的交易，其中僅首付款便達(dá)到了1億美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules19.9%的股份。

即使后期臨床失利，其也已經(jīng)收到了保底的1億美元。通過(guò)這種合作，減少了后期高昂成本投入，分散了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又通過(guò)股權(quán)，保留了未來(lái)獲得收益的權(quán)利。

看上去，一舉多得。只是，有得必有失。以license out交易的方式出海，或許也就意味著喪失了一次絕佳的出海練兵機(jī)會(huì)。

這種轉(zhuǎn)變背后，很現(xiàn)實(shí)也很真實(shí)?！半S著多款產(chǎn)品對(duì)外許可的實(shí)現(xiàn)，我們可以比較快地實(shí)現(xiàn)海外市場(chǎng)的回報(bào)，這非常重要?！睆堖B山表示。

2024年上半年，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥收入為66.12億元，對(duì)外許可收入為1.6億歐元。

不止恒瑞醫(yī)藥，包括翰森制藥等大藥企也選擇了這條路。這或許意味著，大部分國(guó)內(nèi)藥企，還沒(méi)有做好出海的準(zhǔn)備，還需要更大的“野心”。

相比短期的收入，也有市場(chǎng)人士認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥作為一哥，BD目標(biāo)應(yīng)該與biotech有根本不同。

中國(guó)藥企必須走出去，中國(guó)也到了需要世界級(jí)藥企的時(shí)刻。

而參考日本藥企的崛起，對(duì)國(guó)內(nèi)藥企很有借鑒意義。

如今創(chuàng)新藥企面臨的困境，與80年代的日本藥企相似。內(nèi)卷+醫(yī)保控費(fèi)趨勢(shì)下，讓不少國(guó)內(nèi)藥企倍感焦灼。與此同時(shí)，國(guó)家正在大力鼓勵(lì)真正的創(chuàng)新。這是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。

面對(duì)持續(xù)的控費(fèi)趨勢(shì)，越來(lái)越多日本藥企將眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不僅僅是旱澇保收的對(duì)外專利授權(quán)模式，還包括建立合資公司等，尤其后者。

武田制藥出海的第一步，便是通過(guò)與海外藥企建立合資公司。通過(guò)合資公司積攢了豐富的財(cái)富和經(jīng)驗(yàn)后，武田制藥開(kāi)始只身一人奔赴全球化。1998年，其開(kāi)始在美國(guó)建立自己的獨(dú)立子公司進(jìn)行藥物銷售，并通過(guò)不斷并購(gòu)海外優(yōu)質(zhì)藥企，拓寬自身管線。

2020年，武田躋身全球藥企前十，這也是亞洲藥企最好的成績(jī)。

除了武田，安斯泰來(lái)、鹽野義等藥企都曾通過(guò)與大藥企創(chuàng)辦合資藥企來(lái)實(shí)現(xiàn)出海。相比于直接將海外權(quán)益賣出，這種方式雖然早期投入更大也更艱難，但也能幫助國(guó)內(nèi)藥企完成經(jīng)驗(yàn)積累。

這些日本藥企走出日本，底氣與野心缺一不可。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，在寒冬中，絕大多數(shù)biotech并沒(méi)有太多選擇，只能通過(guò)license out活下去。但是，對(duì)于底氣更足的傳統(tǒng)大藥企呢？

一方面，它們家底殷實(shí)，經(jīng)得起折騰。截至今年6月末，翰森制藥賬上現(xiàn)金及金融資產(chǎn)共計(jì)234.97億元；恒瑞醫(yī)藥擁有現(xiàn)金及金融資產(chǎn)232.85億元。

這樣的資金儲(chǔ)備，足以支撐國(guó)內(nèi)大藥企的國(guó)際化腳步。

另一方面，它們的管線儲(chǔ)備也足夠。比如恒瑞醫(yī)藥，SHR-A1904臨床進(jìn)度居前，有望與其他選手在超越Claudin18.2 FIC這條路上，一爭(zhēng)高下。

在今年ESMO會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥首次公布了SHR-A1904的數(shù)據(jù)。在治療胃或胃食管連接部癌的I期研究中，在基線和≥1 次基線后評(píng)估的患者中，6.0 mg/kg 劑量組中，ORR 和 DCR 分別為55.6%和88.9%；8.0 mg/kg劑量組中，ORR和DCR分別為36.7%和86.7%。

整體安全性尚可，患者可耐受，大多數(shù)AE為腫瘤化療藥物所常見(jiàn)，臨床潛力可期。

翰森制藥去年底對(duì)外授權(quán)的2款管線，都具有FIC潛力。其中，B7-H3靶點(diǎn)全球進(jìn)入臨床階段藥物共9款，翰森制藥的HS-20093處于二期臨床，進(jìn)度全球第二；進(jìn)入臨床階段的B7-H4 ADC僅4款，HS-20089進(jìn)度全球第一。

如果它們不去嘗試，屬于我們的“中國(guó)羅氏”，又從何而來(lái)呢？