界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
2024年伊始，在國內(nèi)biotech（生物科技公司）熱火朝天License Out（對外授權(quán)交易）的同時，另一份名單也開始悄然生成。包括博際生物、聯(lián)拓生物、天境生物、亙喜生物等知名創(chuàng)新藥公司開始走上了另一條路。
其中，博際生物申請破產(chǎn)，聯(lián)拓生物宣布關(guān)閉，天境生物剝離了在國內(nèi)的資產(chǎn)，亙喜生物則被跨國藥企（MNC）阿斯利康收購。
實際上，這些即將消失或是賣身的公司均成立于2017年及以后。雖然年輕，但它們也都已經(jīng)歷了中國創(chuàng)新藥的第一個春天和冬天。它們各有特點，又各自在這個時代留下了自己的痕跡。
而經(jīng)歷了藥審改革、二級市場開閘、醫(yī)保控費、資本寒冬等種種行業(yè)變數(shù)后，中國的創(chuàng)新藥企們或?qū)⒁庾R到，融資、上市、獲批、出海都不是biotech的終局。一家成功的創(chuàng)新藥公司是科學(xué)和商業(yè)的結(jié)合體，他們同時向患者與資本市場販賣著希望，但真正收獲了希望的，仍是少數(shù)人。
那么，在兩年前還風(fēng)光無限的創(chuàng)新藥，是如何走到今天的？
另類的告別
首先震動行業(yè)的是博際生物。今年1月8日，浙江省杭州市余杭區(qū)人民法院受理了博際生物的破產(chǎn)清算一案，這也是國內(nèi)首例公開破產(chǎn)清算的biotech。在此之前，公司聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO張海洲已轉(zhuǎn)任美迪西臨床前研究事業(yè)部總裁。
雖然在不到一年前，2023年3月的博際生物還與默沙東達(dá)成合作和供藥協(xié)議，探索核心產(chǎn)品和新任“藥王”K藥聯(lián)用。不過，這都沒能力挽狂瀾。
相比之下，聯(lián)拓關(guān)閉和天境“出走”更有跡可循。今年2月，聯(lián)拓宣布開始關(guān)閉業(yè)務(wù)，出售管線資產(chǎn)，并從納斯達(dá)克退市。但實際當(dāng)2023年10月公司將進(jìn)展最快的Mavacamten出售給百時美施貴寶（BMS）后，就已經(jīng)啟動了業(yè)務(wù)發(fā)展全面戰(zhàn)略評估。12月，公司拒絕了Concentra的收購，同時，CEO、CFO雙雙離職。
天境生物的起起落落則都圍繞靶向CD47的來佐利單抗（lemzoparlimab）。CD47有“下一個PD-1”之稱，自Forty Seven公司在一定程度上克服了安全性問題后，這一靶點被一眾MNC和biotech跟進(jìn)，天境也是其中之一。
2020年，天境將來佐利單抗的海外權(quán)益授權(quán)給艾伯維，交易最高價達(dá)到29億美元，成為當(dāng)時國內(nèi)biotech公布的最大對外授權(quán)合作之一。但兩年不到，頭部公司在CD47上頻頻折戟，艾伯維也停下了開發(fā)來佐利單抗的腳步。直到2023年9月，艾伯維將該產(chǎn)品退回。
除了早先已露出頹勢外，聯(lián)拓和天境的另一個共同點是都含著金鑰匙出身。
2020年成立的聯(lián)拓生物由美國老牌生物醫(yī)藥投資機(jī)構(gòu)Perceptive Advisors孵化，創(chuàng)立之初就決定做的是license in（許可引進(jìn)）中國市場的生意。
成立當(dāng)日，聯(lián)拓即從MyoKardia引進(jìn)了前文的Mavacamten、從BridgeBio Pharma引進(jìn)了兩款腫瘤藥。MyoKardia和BridgeBio Pharma也是Perceptive Advisors參投的公司。換句話說，為在中國這個全球第二大醫(yī)藥市場分得一杯羹，Perceptive Advisors可謂既出錢又出力。
天境生物則由康橋資本孵化，公司由三境生物和天視珍在2017年3月合并而來。前者是前GSK中國研發(fā)中心負(fù)責(zé)人臧敬五創(chuàng)辦的公司，后者則由康橋資本、天士力和韓國上市公司Genexine共同創(chuàng)立。一年后，天境生物拿下2.2億美元的C輪融資，創(chuàng)下中國創(chuàng)新藥企C輪融資之最，并于2020年在納斯達(dá)克上市。
在2021年拋出“A+H+N”的IPO計劃之前，天境生物已經(jīng)募集了來自中國及全球的醫(yī)療健康和生物技術(shù)資本超5億美元，折合成人民幣約32.3億元。
從當(dāng)下往回看，無論是破產(chǎn)、關(guān)閉，還是撤出國內(nèi)，這或都非這些biotech創(chuàng)辦時的本意。四者中唯一的例外是被阿斯利康收購的亙喜生物。這家聚焦CAR-T療法的公司是曹衛(wèi)的第二段創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。在此之前，曹衛(wèi)還創(chuàng)立了同樣做CAR-T的西比曼生物，后又擔(dān)任通和毓承的投資合伙人。
離開西比曼時，曹衛(wèi)感慨CAR-T尚不成熟，融資困難，想學(xué)做投資。而離開通和毓承時，全球剛有兩款CAR-T成功獲批。2017年，曹衛(wèi)又回到產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)立亙喜生物。4年后，亙喜的上市地仍選在了納斯達(dá)克。曹衛(wèi)稱，這有利于未來與美國研究所和企業(yè)合作、license in或者并購。
從某種形式上講，曹衛(wèi)達(dá)成了這一目標(biāo)。
最初的夢想
毫無疑問，創(chuàng)立一家biotech從事新藥研發(fā)就像一場馬拉松。站在一個個路口觀察，可以得到誰領(lǐng)跑、誰落后、誰出局的結(jié)論，但要搞清各位選手如何至此，則需要將目光移向賽程前端、槍響之時，甚至起跑之前。有些人可能是倒在終點線前，有些人甚至不曾看見過終點。
國內(nèi)biotech的歷史比現(xiàn)在業(yè)內(nèi)所稱的“創(chuàng)新藥元年”更早，但當(dāng)時的玩家屈指可數(shù)。
2000年，香港首富李嘉誠家族旗下的和黃醫(yī)藥成立，其最初想以中藥新藥切入。一年后，李嘉誠邀請杜瑩加入，后者曾在輝瑞全球戰(zhàn)略收購部任職。此后，和黃定下了腫瘤及免疫的研發(fā)方向。
同時起步的還有一批留美歸國的科學(xué)家，如丁列明、王印祥、張曉東、魯先平。前三人共同創(chuàng)立了貝達(dá)藥業(yè)，主攻肺癌靶向藥EGFR-TKI；后者創(chuàng)辦了微芯生物，核心產(chǎn)品為西達(dá)本胺，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙?；?/span>（HDAC）抑制劑。
彼時，海外靶向藥發(fā)展迅速，但國內(nèi)還是仿制藥的天下，抗生素、保健、營養(yǎng)類藥物熱銷，投入極大的國產(chǎn)創(chuàng)新藥卻得不到資本的垂青，缺錢成為biotech最大的難題。
康弘藥業(yè)的1類新藥康柏西普2005年立項，公司創(chuàng)始人柯尊洪曾介紹，每年就靠中成藥、化學(xué)藥的銷售，勒緊褲腰帶，把當(dāng)年利潤的絕大部分都砸進(jìn)了康柏西普的項目里。而與康柏西普的研發(fā)繞不開的還有兩個日后在中國創(chuàng)新藥界大名鼎鼎的人物，信達(dá)生物創(chuàng)始人俞德超與榮昌生物創(chuàng)始人房健民。他們各自與柯尊洪的恩怨情仇則是另一段故事，但在現(xiàn)在看，康弘藥業(yè)顯然是因小失大了。
2006年，微芯生物將處于臨床前階段的西達(dá)本胺海外權(quán)益授予了美國滬亞公司，以此獲得2800萬美元的專利授權(quán)費用，繼續(xù)后續(xù)研發(fā)。
這是中國創(chuàng)新藥公司的首筆license out，但也是微芯的無奈之舉。魯先平事后評價，臨床前階段項目的價值很低，做這筆交易有遺憾，但不后悔，因為這筆錢讓公司活到了2007年底。
不過，先行者的成績還是讓人看到了國產(chǎn)新藥的價值和希望。2011年，曾因為找不到錢做3期臨床的?？颂婺嵩趪鴥?nèi)獲批，成為貝達(dá)藥業(yè)的首款創(chuàng)新藥，也是首款國產(chǎn)小分子靶向藥。
而支持其3期臨床的國家新藥創(chuàng)制重大專項在2008年設(shè)立。同一時間，全球金融危機(jī)來臨，外資藥企縮減投入，海歸們帶著研發(fā)經(jīng)歷回國。這都讓大批人才涌入了創(chuàng)新藥領(lǐng)域。
2010年，47歲的王曉東辭去在美國的所有職務(wù)后回國，一年后與“中國通”歐雷強(qiáng)（John V.Oyler）創(chuàng)辦了日后的“創(chuàng)新藥一哥”百濟(jì)神州。后者早年供職于麥肯錫，又剛剛把自己創(chuàng)立于北京的CRO（醫(yī)藥合同外包）公司保諾科技（Bio-Duro）賣給了PPD，是一位醫(yī)藥領(lǐng)域成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。
同在2011年，俞德超從康弘藥業(yè)出走，創(chuàng)立信達(dá)生物；日后主導(dǎo)首個國產(chǎn)PD-1立項、研發(fā)的陳博也回到國內(nèi)，與張卓兵、馮輝、姚盛、武海等人創(chuàng)立君實生物，也做起了PD-1，這也成為了中國創(chuàng)新藥熱潮第一個十年里最被關(guān)注、也是最為集中的研發(fā)選擇。
與十年前不同，中國市場吸引到的已不只是科學(xué)家，還有各路資本。信達(dá)生物成立2個月，團(tuán)隊成員不到20人，就拿到了富達(dá)500萬美元的A輪融資。大半年后，其B輪融資再拿下禮來亞洲基金領(lǐng)投的3000萬美元。到2016年，公司D輪融資獲得2.6億美元，在國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域非IPO融資中創(chuàng)下記錄。
百濟(jì)則生來就帶有國際化的基因，從融資到研發(fā)都與全球市場緊密相連。2016年，其在美股納斯達(dá)克上市，募資1.47億美元。此前，公司AB兩輪融資也獲得了1.7億美元。而君實后來的老板、金融背景出身的熊俊同樣善于資本運作，公司2015年掛牌新三板，2018年成為首家“新三板+H”生物科技公司，這期間多次定增，合計募資額超18億元。
此時，對于這些手上不差錢的biotech來說，廣闊的國內(nèi)市場是一個足夠大的蛋糕，能分食其中之一也十分可觀，前提就是能把藥做出來、能獲批、能上市。因而這批率先出發(fā)的biotech大多采取fast follow（快速跟隨）的策略。如百濟(jì)最初選擇的靶點BTK、PD-1、PARP，都已在臨床上有過概念驗證、顯示出了優(yōu)異的療效。
對比中美biotech發(fā)展史，美國上世紀(jì)八九十年代的第一波biotech黃金十年離不開Hatch-Waxman法案等政策推助。而當(dāng)國內(nèi)biotech摸著石頭過河石時，政策這最后一塊拼圖也從2015年起開始逐步補(bǔ)齊。
其中，最重要的是2015年起的藥審改革，以及2018年港股18A、2019年科創(chuàng)板規(guī)則實施。前者最大的作用加快了新藥的審評速度，后者則給一級市場打開了退出通道，提振了資本投創(chuàng)新藥的信心。
從標(biāo)桿到標(biāo)桿
順政策之勢，產(chǎn)業(yè)和資本也找到了自己的加速方式。如果說，做已經(jīng)過驗證的me-too（同類仿創(chuàng)）藥是照葫蘆畫瓢，但還得從第一筆畫起，而更快的方式便是，把別人已經(jīng)畫到一半的作品拿過來自己畫完。license in模式起家的公司就此誕生。
2014年，杜瑩離開和黃，創(chuàng)立再鼎醫(yī)藥，再鼎的寓意是第二次問鼎，BD起家的杜瑩迅速從Tesaro、GSK、賽諾菲等一眾海外藥企引進(jìn)了數(shù)十款新藥，迅速搭起了腫瘤、感染、自免三個領(lǐng)域。而背后的財力來自于啟明創(chuàng)投、紅杉資本等金主。成立三年后，再鼎在納斯達(dá)克上市，首日股價漲幅超過55%。
既然買來的畫作也可以引人下注，那是否意味著，有沒有自己的畫師已經(jīng)不重要了？
杜瑩顯然是國內(nèi)創(chuàng)新藥企做license in的代表者，但把這種模式發(fā)揮到極限的公司叫云頂新耀，或者說，是云頂新耀背后的康橋資本（CBC）。
在再鼎上市的同年，同樣走license in模式的云頂新耀成立。它和天境一樣由康橋資本一手主導(dǎo)，在很長時間里，雙方的辦公室都在同一層樓。而云頂新耀董事會主席便是康橋資本CEO傅唯，COO張曉帆也曾就職于CBC集團(tuán)，CEO薄科瑞（Kerry Blanchard）2020年加入，此前是禮來中國外部創(chuàng)新高級副總裁，加入云頂前在信達(dá)任首席科學(xué)家。
與天境的CD47是自研產(chǎn)品不同，云頂新耀最引人矚目的管線是2019年從Immunomedics引進(jìn)的戈沙妥珠單抗，其后來成為全球首個Trop2 ADC，Immunomedics也在2020年被吉利德以210億美元收購。
資方出錢找來海歸科學(xué)家、再收購海外產(chǎn)品權(quán)益，填充管線后，三年左右便可把公司推向IPO。借助著政策紅利與資本熱度，“云頂模式”把這種資本玩法推向了頂端，把自己變成了標(biāo)桿。
在當(dāng)時，熱浪不止集中在明星公司。醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)顯示，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域一級市場融資額從2017年的146億元躍升至2018年306億元、2019年344億元，再至2020年的869億元、2021年的877億元。同一時期，二級市場融資額則分別為19億元、215億元、235億元、888億元，700億元。
而拉開各家的管線，PD-1、TNF-α、羅氏的老三駕馬車（曲妥珠、貝伐珠、利妥昔）成為不少公司的標(biāo)配。不是沒有人擔(dān)心過賽道擁擠，但熱浪之下，多數(shù)人的目光集中在明天如何，少有人考慮明年如何。
最重要的事
但“明年”來得總比人們想象得更快。
造星機(jī)器隆隆運轉(zhuǎn)、上市銅鑼接連敲響時，君實、信達(dá)、百濟(jì)也在PD-1這個難得一遇的大品種上先后上岸，建工廠、擴(kuò)產(chǎn)能、招銷售團(tuán)隊，從biotech進(jìn)化成biopharma似乎成了水到渠成的事情，也成為后來者心中的藍(lán)圖。
每個人都想做成一家研產(chǎn)銷全自主的成熟藥企，沒有人愿意把自己的產(chǎn)品委托給別人生產(chǎn)、別人銷售，創(chuàng)始人們的執(zhí)念就好像中國人都想買房，不愿租房一樣。
但實際上，商業(yè)化生產(chǎn)、銷售這一過程本身就不容易。美國福泰制藥的創(chuàng)始人喬舒亞·博格這樣評價新藥上市后的市場營銷：銷售一款突破性藥物，可以說是一家創(chuàng)新公司承擔(dān)起將正確的藥物送到正確患者手中的重任。
但隨后，國內(nèi)以me-too為主的新藥開始面臨同質(zhì)化競爭的廝殺和“以價換量”的醫(yī)保談判。以百濟(jì)的替雷利珠單抗為例，其2020年談判新增兩項適應(yīng)證降價80%，2021年新增三項適應(yīng)證降價33%，2022年新增五項適應(yīng)證再降價5%。
夢想中的大蛋糕在肉眼可見的速度縮小。
有業(yè)內(nèi)人士曾稱，PD-1公司們不是和醫(yī)保局談，而是和對手談。短短兩年時間，曾寫在研報中的千億級國內(nèi)市場縮水三分之二，只剩下兩三百億。君實生物的商業(yè)化負(fù)責(zé)人還一度成了業(yè)內(nèi)“最燙手的職位”，三年三換，最后一任錢巍的履職時間甚至不足5個月。
當(dāng)國內(nèi)市場的天花板壓低時，出海成了不得不的選擇。創(chuàng)新藥領(lǐng)域的萬里晴空上也開始聚集起兩朵烏云，一朵問：“下一個PD-1一樣的大品種在哪？”另一朵則問:“你們這些習(xí)慣了輸血的biotech們幾時能自己造血、盈利？”
資本向來善于錦上添花，而很少雪中送炭，蔚來李斌曾經(jīng)體會過的東西，創(chuàng)新藥公司的老板們也即將體會。從2021年下半年起，二級市場新股頻頻破發(fā)，一級市場也不再敢往后輪次的項目下手。2022年，國內(nèi)創(chuàng)新藥一級、二級市場融資額分別掉到433億元、381億元，2023年分別僅為309億元、215億元。
而壓倒科創(chuàng)板創(chuàng)新藥IPO最后一根稻草的公司，名叫智翔金泰。或許，它也壓倒了許多創(chuàng)新藥公司繼續(xù)活下去的希望。
仿佛在一時之間，存糧過冬成為幾乎所有biotech的選擇。和鉑、東曜、邁博、永泰轉(zhuǎn)向CDMO（醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)外包）服務(wù)，三葉草、開拓、君實則大力押注新冠。更多公司賣管線、砍項目、調(diào)整優(yōu)先級，將資源向后期核心管線傾斜，以期更快變現(xiàn)。云頂新耀又把戈沙妥珠單抗賣回給吉利德，賺回3億美元差價，還免去了支付7億多美元的里程碑款。
頭部大廠如信達(dá)、君實同樣降本增效，控制研發(fā)和銷售費用。而一些才成長起來的小獸也放下成為集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售一體的biopharma之夢，將沒有經(jīng)驗的商業(yè)化環(huán)節(jié)交給了老牌大藥企，如思路迪/康寧杰瑞的恩沃利單抗由先聲藥業(yè)來賣，德琪的塞利尼索則交給了翰森制藥。
寒冬可能是這兩年才到的，但種子在很多年前就種下了。每一個創(chuàng)始人的biopharma之夢結(jié)合上資本的短視與瘋狂，醫(yī)保與交易所輕輕只要揮動一下翅膀，泡沫就開始破裂。
實際上，在醫(yī)藥生態(tài)更加成熟的美國，biotech和大藥企的分工明確。前者的競爭力就在于創(chuàng)新技術(shù)開發(fā)，后者則擅長后期開發(fā)和商業(yè)化。因此，成功biotech的命運大多是做出有價值的管線，然后被大藥企收購，完成后期臨床和生產(chǎn)、銷售。而破產(chǎn)、倒閉在這個行當(dāng)里也不罕見。畢竟新藥研發(fā)九死一生，做成本身就是小概率事件。
在一定程度上說，biotech確實是靠販賣希望生存，只要“造夢”的技術(shù)平臺和創(chuàng)新能力還在，總會有新的管線和資產(chǎn)。無論是賣產(chǎn)品、賣工廠還是賣身，最重要的事情是活下去，留在牌桌上。